SH2-DOMENE: EGENSKAPER, STRUKTUR OG FUNKSJONER - BIOLOGI - 2025

Den SH2 domene (Src-homologi 2) er et høyt konservert proteindomene i evolusjonen, og er til stede i mer enn 100 forskjellige proteiner, er den mest fremtredende er den src oncoproteinet som er involvert i signaltransduksjon prosess i cellen.

Domenefunksjonen er bindende til fosforylerte tyrosinsekvenser på målproteiner; Denne foreningen utløser en serie signaler som regulerer uttrykket av gener. Dette domenet er også funnet i enzymet tyrosinfosfatase.

SH2-domener er generelt funnet sammen med andre domener som har blitt assosiert med signaloverføringsveier. En av de vanligste interaksjonene er forbindelsen med SH2 og SH3-domenet, som ser ut til å være involvert i å regulere interaksjonen med sekvenser rike på prolin.

Proteiner kan inneholde et enkelt SH2-domene eller mer enn ett, som tilfellet er med GAP-protein og p85-underenheten til fosfoinositol-3-kinaser.

SH2-domenet har blitt mye studert av legemiddelindustrien for å generere medisiner for å bekjempe sykdommer som kreft, allergier, autoimmune sykdommer, astma, AIDS, osteoporose, blant andre.

kjennetegn

SH2-domenet består av rundt 100 aminosyrer koblet til katalytiske domener. Det mest åpenbare eksemplet er tyrosinkinaseenzymer, som er ansvarlige for katalysering av overføringen av en fosfatgruppe fra ATP til tyrosinaminosyrerester.

Videre er SH2-domener rapportert i ikke-katalytiske domener som crk, grb2 / sem5 og nck.

SH2-domener er til stede i høyere eukaryoter, og det har blitt antydet at de også vises i gjær. Når det gjelder bakterier, er det rapportert om en modul som minner om SH2-domener i Escherichia coli.

Src-proteinet er den første tyrosinkinasen som ble oppdaget, og når den muteres sannsynligvis er involvert i reguleringen av kinaseaktivitet og også for å fremme interaksjonen mellom disse proteiner med andre komponenter i cellen.

Etter oppdagelsen av domenene i scr-proteinet ble SH2-domenet identifisert i et betydelig antall svært varierte proteiner, inkludert proteintyrosinkinaser og transkripsjonsfaktorer.

Struktur

Strukturen til SH2-domenet er blitt avslørt ved bruk av teknikker som røntgenstrålediffraksjon, krystallografi og NMR (kjernemagnetisk resonans), for å finne vanlige mønstre i den sekundære strukturen til de studerte SH2-domenene.

SH2-domenet har fem meget konserverte motiv. Et generisk domene er sammensatt av kjerne β-ark med små tilstøtende deler av antiparallelle ß-ark, flankert av to α-helikser.

Aminosyrerester på den ene siden av bladet og i den N-terminale aA-regionen er involvert i å koordinere bindingen av peptider. Resten av egenskapene til proteinene er imidlertid ganske varierende mellom de undersøkte domenene.

I den karbonterminale delen blir en isoleucinrest funnet i den tredje posisjonen og danner en hydrofob lomme på overflaten av SH2-domenet.

Et viktig kjennetegn er eksistensen av to regioner, hver med en bestemt funksjon. Området mellom den første α-heliksen og β-arket er fosphotyrosingjenkjenningsstedet.

På samme måte danner området mellom p-arket og a-heliksen til det terminale karbon et område som er ansvarlig for å samvirke med restene av det endelige karbonet i fosfotyrosin.

Egenskaper

Funksjonen til SH2-domenet er gjenkjennelse av fosforyleringstilstanden i tyrosin-aminosyrerestene. Dette fenomenet er avgjørende for signaloverføring, når et molekyl som ligger utenfor cellen blir gjenkjent av en reseptor på membranen og behandlet inne i cellen.

Signaltransduksjon er en ekstremt viktig regulatorisk hendelse, der cellen reagerer på endringer i det ekstracellulære miljøet. Denne prosessen skjer takket være overføring av eksterne signaler som er inneholdt i visse molekylære budbringere gjennom dens membran.

Tyrosin-fosforylering fører til sekvensiell aktivering av protein-protein-interaksjoner, noe som resulterer i en endring i genuttrykk eller en endring i cellulær respons.

Proteiner som inneholder SH2-domener er involvert i reguleringsveier relatert til essensielle cellulære prosesser, for eksempel cytoskeletalt omorganisering, homeostase, immunrespons og utvikling.

Utvikling

Tilstedeværelsen av SH2-domenet er rapportert i den primitive encellulære organismen Monosiga brevicollis. Dette domenet antas å utvikle seg som en ufravikelig signalenhet med begynnelsen av tyrosinfosforylering.

Det spekuleres i at forfedrerrangementet til domenet tjente til å rette kinasene til deres underlag. Med økende kompleksitet i organismer, fikk SH2-domener således nye funksjoner i løpet av evolusjonen, slik som allosterisk regulering av det katalytiske domenet til kinaser.

Kliniske implikasjoner

X-koblet lymfoproliferativ

Noen muterte SH2-domener er blitt identifisert som å forårsake sykdom. Mutasjoner i SH2-domene i SAP forårsaker X-koblet lymfoproliferativ sykdom, noe som forårsaker en høy økning i følsomhet for visse virus og dermed ukontrollert spredning av B-celler.

Spredning skjer fordi mutasjonen av SH2-domenene forårsaker svikt i signalveiene mellom B- og T-cellene, noe som fører til virusinfeksjoner og ukontrollert B-cellevekst. Denne sykdommen har en høy dødelighet.

X-koblet agammaglobulinemi

På samme måte er stagmutasjoner i SH2-domenet til Brutons proteinkinase ansvarlige for en tilstand som kalles agammaglobulinemi.

Denne tilstanden er knyttet til X-kromosomet, er preget av mangel på B-celler og av en dramatisk reduksjon i immunoglobulinkonsentrasjoner.

Noonan syndrom

Endelig er mutasjoner i den N-terminale regionen av SH2-domenet i proteinet tyrosinfosfatase 2 årsaken til Noonan syndrom.

Denne patologien er hovedsakelig preget av hjertesykdom, kort holdning på grunn av tregere vekst og ansikts- og skjelettavvik. I tillegg kan tilstanden gi mental og psykomotorisk utviklingshemming i en fjerdedel av de undersøkte tilfellene.

referanser

1. Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Biokjemi. Jeg snudde meg.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2-domener: modulatorer av ikke-reseptortyrosinkinaseaktivitet. Current Opinion in Structural Biology, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (red.). (2015). Sh-domener: Struktur, mekanismer og applikasjoner. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Src-homologi - 2 domener: Struktur, mekanismer og medisinfunn. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signaliseringsproteiner. Gjeldende mening innen genetikk og utvikling, 4 (1), 25–30.