CASPASE: STRUKTUR, TYPER OG FUNKSJONER - BIOLOGI - 2026

De kaspaser er effektor proteiner rute av programmert celledød eller apoptose. De tilhører en familie med sterkt konserverte cysteinavhengige og aspartatspesifikke proteaser, der navnet deres kommer fra.

De bruker en cysteinrest på sitt aktive sted som katalytisk nukleofil for å spalte proteinsubstrater med asparaginsyrerester i deres strukturer, og denne funksjonen er avgjørende for utførelsen av det apoptotiske programmet.

Struktur av caspase-3 (Kilde: Jawahar Swaminathan og MSD-ansatte ved European Bioinformatics Institute via Wikimedia Commons)

Apoptose er en ekstremt viktig hendelse i flercellede organismer, siden den spiller en viktig rolle i å opprettholde homeostase og vevsintegritet.

Caspases rolle i apoptose bidrar til de kritiske prosessene med homeostase og reparasjon, samt spaltning av strukturelle komponenter som resulterer i en ordnet og systematisk demontering av den døende cellen.

Disse enzymene ble først beskrevet i C. elegans, og deretter ble beslektede gener funnet hos pattedyr, der deres funksjoner ble etablert gjennom forskjellige genetiske og biokjemiske tilnærminger.

Struktur

Hver aktive caspase stammer fra prosessering og selvassosiasjon av to forløper zymogene pro-caspaser. Disse forløpere er trepartsmolekyler med "sovende" katalytisk aktivitet og en molekylvekt som varierer fra 32 til 55 kDa.

De tre regionene er kjent som p20 (stort internt sentralt domene på 17-21 kDa og inneholder det aktive setet til den katalytiske underenheten), p10 (C-terminalt domene på 10-13 kDa, også kjent som liten katalytisk underenhet) og DD-domene. (dødsdomene, 3-24 kDa, lokalisert ved N-terminalen).

I noen pro-caspases skilles p20- og p10-domenene med en liten avstandssekvens. Dødets prodomains eller DD i den N-terminale enden har 80-100 rester som utgjør de strukturelle motivene til superfamilien som er involvert i transduksjon av apoptotiske signaler.

DD-domenet er på sin side delt inn i to underdomener: effector death domain (DED) og caspase rekrutteringsdomenet (CARD), som består av 6-7 antiparallelle α-amfipatiske helikser som samspiller med andre proteiner gjennom elektrostatisk eller hydrofob interaksjon.

Caspases har mange konserverte rester som er ansvarlige for den generelle etableringen av strukturen og deres interaksjon med ligander under montering og prosessering av zymogener, så vel som med andre regulatoriske proteiner.

Pro-caspases 8 og 10 har to DED-domener arrangert i tandem innenfor deres pro-domene. Pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11 og 12 har et CARD-domene. Begge domenene er ansvarlige for rekrutteringen av initiativtaker-caspaser til kompleksene som induserer død eller betennelse.

aktivisering

Hver pro-caspase aktiveres ved å svare på spesifikke signaler og ved selektiv proteolytisk prosessering ved spesifikke asparaginsyrerester. Behandlingen avsluttes med dannelse av homodimeriske proteaser som initierer den apoptotiske prosessen.

Initiatorens caspaser aktiveres ved dimerisering, mens effektorene aktiveres ved spaltning av mellomdomenene. Det er to ruter for aktivering av caspaser; det ekstrinsiske og det egentlige.

Den ekstrinsiske veien eller dødsreseptormedierte trasé innebærer deltakelse av dødsignaliseringskomplekset som et aktivatorkompleks for pro-caspases-8 og 10.

Den iboende banen eller den mitokondrielle medierte banen bruker apoptosomet som et aktivatorkompleks for pro-caspase-9.

typer

Pattedyr har rundt 15 forskjellige caspaser, fra samme genetiske familie. Denne superfamilien omfatter andre underfamilier som er kategorisert, avhengig av plasseringen til pro-domenene og deres funksjoner.

Typisk er 3 underklasser av caspaser kjent hos pattedyr:

1-inflammatorisk eller gruppe I caspaser: caspases med store pro-domener (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 og caspase-14) som har en grunnleggende rolle i modningen av cytokiner og i den inflammatoriske responsen.

2-Apoptose initierende eller gruppe II caspaser: de har et langt pro-domene (mer enn 90 aminosyrer) som inneholder enten et DED-domene (caspase-8 og caspase-10) eller et caspase rekrutteringsdomen (caspase-2 og caspase-9)

3-Effector caspases eller gruppe III: de har korte pro-domener (20-30 aminosyrer).

Egenskaper

De fleste av funksjonene til individuelle caspaser er blitt belyst ved hjelp av gen-lyddempende eksperimenter eller å oppnå mutanter, noe som etablerer spesielle funksjoner for hver enkelt.

Apoptotiske funksjoner

Selv om det er caspase-uavhengige apoptotiske veier, er disse enzymene kritiske for mange av de programmerte celledødshendelsene, nødvendige for riktig utvikling av de fleste systemer med flercellede organismer.

I apoptotiske prosesser er de initierende caspaseene caspases -2, -8, -9 og -10, mens blant effector caspases er caspases -3, -6 og -7.

Dets spesifikke intracellulære mål inkluderer kjernelamina og cytoskeletale proteiner, hvis spaltning fremmer celledød.

Ikke-apoptotiske funksjoner

Caspases spiller ikke bare en apoptotisk rolle i cellen, siden aktiveringen av noen av disse enzymene er påvist i fravær av celledødprosesser. Den ikke-apoptotiske rollen innebærer proteolytiske og ikke-proteolytiske funksjoner.

De deltar i proteolytisk prosessering av enzymer for å unngå celle-demontering; målene inkluderer proteiner som cytokiner, kinaser, transkripsjonsfaktorer og polymeraser.

Disse funksjonene er mulige takket være den post-translasjonsbehandlingen av pro-caspases eller deres proteolytiske mål, til den romlige separasjonen av enzymer mellom cellekamrene, eller til regulering av andre oppstrøms effektorproteiner.

Immunfunksjon

Noen caspaser er involvert i behandlingen av viktige faktorer i immunsystemet, slik som caspase-1, som behandler pro-Interleukin-1β for å danne moden IL-1β, som er en nøkkelformidler for den inflammatoriske responsen.

Caspase-1 er også ansvarlig for behandlingen av andre interleukiner som IL-18 og IL-33, som er involvert i den inflammatoriske responsen og i den medfødte immunresponsen.

I celleproliferasjon

På mange måter er caspaser involvert i celleproliferasjon, spesielt i lymfocytter og andre celler i immunsystemet, hvor caspase-8 er en av de viktigste enzymer som er involvert.

Caspase-3 ser også ut til å ha funksjoner i cellesyklusregulering, siden den er i stand til å behandle den syklinavhengige kinase (CDK) -inhibitoren p27, noe som bidrar til progresjonen av cellesyklusinduksjon.

Andre funksjoner

Noen caspaser er involvert i fremdriften av celledifferensiering, spesielt av celler som går inn i en post-mitotisk tilstand, som noen ganger anses som en prosess med ufullstendig apoptose.

Caspase-3 er kritisk for riktig differensiering av muskelceller, og andre caspaser er også involvert i differensieringen av myeloider, monocytter og erytrocytter.

referanser

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases - En oppdatering. Sammenlignende biokjemi og fysiologi, del B, 151, 10–27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Et tiår med caspaser. Oncogene, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). Pattedyrs kaspaser: struktur, aktivering, underlag og funksjoner under apoptose. Årlig gjennomgang av biokjemi, 68, 383–424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. utg.). Freeman, WH & Company.
5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspases: morder proteaser. TIBS-anmeldelser, 22, 299-306.
6. Stennicke, HR, & Salvesen, GS (1998). Egenskapene til caspasen. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31.