De cyklooksygenaser (Coxs), også kjent som prostaglandin H-syntaser eller syntaser prostaglandin endoperoksid, oksygenaser er enzymer som tilhører fettsyre myeloperoksidase-superfamilien, og som finnes i alle virveldyr.
Cyclooxygenases er bifunksjonelle enzymer, da de har to forskjellige katalytiske aktiviteter: en cyclooxygenase-aktivitet og en peroxidase-aktivitet, som lar dem katalysere bis-oksygenering og reduksjon av arachidonsyre for å danne prostaglandin.
Reaksjon katalysert av cyklooksygenaseenzymer (Kilde: Pancrat via Wikimedia Commons)
De er ikke funnet i planter, insekter eller encellede organismer, men i virveldyrceller er disse enzymene hovedsakelig lokalisert i membranen til den endoplasmatiske retikulum, med rapporter om deres tilstedeværelse i kjernekonvolutten, lipidlegemer, mitokondrier, filamentøse strukturer , vesikler, etc.
De første påvisningene av produktene som ble syntetisert av cyclooxygenases ble gjort i sædvæsker, og det ble derfor først antatt at de var stoffer som ble produsert i prostata, og det ble derfor kalt "prostaglandiner".
I dag er det kjent at prostaglandiner syntetiseres i alle vev fra virveldyr og til og med i organismer som ikke har prostatakjertler, og at de forskjellige isomerer av disse molekylene har forskjellige funksjoner i forskjellige fysiologiske og patologiske prosesser som feber, følsomhet for smerter eller algesi, betennelse, trombose, mitogenese, vasodilatasjon og vasokonstriksjon, eggløsning. nyrefunksjon, etc.
typer
Eksistensen av to typer cyclooxygenases er rapportert blant virveldyr. Den første som ble oppdaget og renset er kjent som COX-1 eller ganske enkelt COX, og den ble renset for første gang i 1976 fra sædblærene til sau og kuer.
Den andre cyklooksygenasen som ble oppdaget blant eukaryoter, var COX-2 i 1991. Til dags dato har alle virveldyr, inkludert bruskfisk, beinfisk, fugler og pattedyr, vist seg å ha to gener som koder for enzymer. COX.
En av dem, COX-1, koder for cyclooxygenase 1, som er konstitutiv, mens COX-2-genet koder for indusibel cyclooxygenase 2.
Kjennetegn på begge gener og deres enzymprodukter
COX-1 og COX-2 enzymene er ganske like, noe som er forstått å være 60-65% likhet mellom aminosyresekvensene deres.
De ortologe COX-1-gener (gener i forskjellige arter som har samme opprinnelse) i alle arter av virveldyr produserer COX-1-proteiner som deler opp til 95% av identiteten til aminosyresekvensene, noe som også gjelder for ortologer av COX-2, hvis produkter har 70-90% identitet.
Cnidarians og sjøsprut har også to COX-gener, men disse er forskjellige fra andre dyr, så noen forfattere antar at disse genene kunne ha oppstått i uavhengige duplikasjonshendelser fra samme felles stamfar.
COX-1
COX-1-genet veier omtrent 22 kb og uttrykkes konstituert for å kode COX-1-proteinet, som har mer eller mindre 600 aminosyrerester før det behandles, siden det har et hydrofobt signalpeptid etter fjerning som gir et protein på omtrent 576 aminosyrer.
Dette proteinet finnes hovedsakelig i den endoplasmatiske retikulum, og dens generelle struktur er i form av en homodimer, det vil si to identiske polypeptidkjeder som assosieres for å danne det aktive proteinet.
COX-2
COX -2-genet veier derimot omtrent 8 kb, og dets ekspresjon induseres av cytokiner, vekstfaktorer og andre stoffer. Den koder for COX-2-enzymet som har, inkludert signalpeptidet, 604 aminosyrerester og 581 etter prosessering.
Dette enzymet er også homodimerisk og finnes mellom den endoplasmatiske retikulum og den nukleære konvolutten.
Molekylær struktur av cyclooxygenase type 2 (COX-2) (Kilde: Cytochrome c på engelsk Wikipedia via Wikimedia Commons)
Fra analysen av deres strukturer er det blitt bestemt at enzymene COX-1 og COX-2 har ved deres N-terminale ende og i stedet ved siden av signalpeptidet, en unik "modul" av epidermal vekstfaktor (EGF, av Engelsk epidermal vekstfaktor).
I denne modulen er sterkt konserverte disulfidbindinger eller broer, som fungerer som et "dimeriseringsdomene" mellom de to polypeptidene til hvert homodimerisk enzym.
Proteiner har også amfipatiske helikser som letter forankring til et av membranlagene. I tillegg har det katalytiske domenet til to aktive steder, det ene med cyklooksygenaseaktivitet og det andre med peroksidaseaktivitet.
Begge enzymer er svært konserverte proteiner, med lite signifikante forskjeller funnet mellom forskjellige arter angående dimerisering og membranbindingsmekanismer, samt noen kjennetegn ved deres katalytiske domener.
COX-proteinene har i tillegg glykosyleringsseter som er essensielle for deres funksjon og som er absolutt bevart.
Reaksjon
Cyclooxygenase 1- og 2-enzymer er ansvarlige for katalysering av de to første trinnene i prostaglandin-biosyntese, som begynner med omdannelsen av arachidonsyre til prostaglandin-forløpere kjent som hydroperoxy-endoperoxide PGG2.
For at disse enzymene skal utføre sine funksjoner, må de først aktiveres gjennom en prosess avhengig av deres peroksydaseaktivitet. Med andre ord, den viktigste aktiviteten avhenger av reduksjonen av et peroksydsubstrat (formidlet av det aktive sete-peroksydase) for oksidasjon av jern assosiert med den hemmegruppe som fungerer som en kofaktor som skal oppstå.
Oksidasjon av hemmegruppen forårsaker dannelse av en tyrosylradikal i det cyclooxygenase aktive setet, som aktiverer enzymet og fremmer initieringen av cyclooxygenase-reaksjonen. Denne aktiveringsreaksjonen kan bare skje en gang, da tyrosylradikalen regenereres under den siste reaksjonen i banen.
hemmere
Cyclooxygenases er involvert i syntesen av prostaglandiner, som er hormoner med funksjoner i beskyttelsen av tarmslimhinnen, i aggregeringen av blodplater og i reguleringen av nyrefunksjon, i tillegg til å delta i prosessene med betennelse, smerte og feber.
Med tanke på det faktum at disse enzymene er viktige for produksjonen av disse hormonene, spesielt de som har med inflammatoriske prosesser å gjøre, har en rekke farmakologiske studier fokusert på hemming av cyclooxygenases.
Molekylær struktur av cyclooxygenase 1 bundet til ibuprofen (Kilde: Fvasconcellos 5. mai 2007 via Wikimedia Commons)
Således er det vist at virkningsmekanismen til mange ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler har å gjøre med irreversibel eller reversibel (hemmende) acetylering av det cyclooxygenase aktive setet på disse enzymene.
Disse stoffene inkluderer piroksikam, ibuprofen, aspirin, flurbiprofen, diklofenak, naproksen og andre.
referanser
- Botting, RM (2006). Inhibitorer av cyclooxygenases: mekanismer, selektivitet og bruk. Tidsskrift for fysiologi og farmakologi, 57, 113.
- Chandrasekharan, NV, & Simmons, DL (2004). Cyclooxygenases. Genom biologi, 5 (9), 241.
- Fitzpatrick, FA (2004). Cyclooxygenase enzymer: regulering og funksjon. Nåværende farmasøytisk design, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Cyclooxygenase-hemmere blokkerer cellevekst, øker ceramid og hemmer cellesyklus. Forskning og behandling av brystkreft, 76 (1), 57-64.
- Rouzer, CA, & Marnett, LJ (2009). Cyclooxygenases: strukturell og funksjonell innsikt. Journal of lipid research, 50 (Supplement), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS, & Botting, RM (1998). CYCLOOXYGENASES 1 OG 2. Årlig gjennomgang av farmakologi og toksikologi, 38 (1), 97-120.