DYSTROFIN: EGENSKAPER, STRUKTUR OG FUNKSJONER - BIOLOGI - 2026

Den dystrofin er et protein stavformet eller stang forbundet med cellemembranen av skjelett, glatte muskler og hjertemuskler, nerveceller også til stede og andre organer i menneskekroppen.

Den har funksjoner som ligner de for andre cytoskeletale proteiner, og antas å virke primært på muskelfibermembranstabilitet og binding av den ekstracellulære kjellermembranen til det intracellulære cytoskjelettet.

Molekylær struktur av Dystrophin (Kilde: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; Visualiseringsforfatter: Bruker: Astrojan via Wikimedia Commons)

Det er kodet på X-kromosomet, i et av de største genene beskrevet for mennesker, hvorav noen av mutasjonene er involvert i patologier knyttet til kjønnskromosomene, for eksempel Duchenne muskeldystrofi (DMD).

Denne patologien er den nest hyppigste arvelige lidelsen i verden. Det påvirker en av hver 3.500 menn og blir tydelig mellom 3 og 5 år som akselerert muskelsvinn som kan redusere levetiden til ikke mer enn 20 år.

Dystrofingenet ble isolert for første gang i 1986 og ble karakterisert ved bruk av posisjonskloning, noe som betydde et stort fremskritt for datidens molekylærgenetikk.

kjennetegn

Dystrofin er et svært mangfoldig protein som er assosiert med plasmamembranen til muskelceller (sarcolemma) og med det fra andre celler i forskjellige kroppssystemer.

Mangfoldet skyldes prosessene som er relatert til reguleringen av uttrykket av genet som koder for det, som er et av de største genene som er beskrevet for mennesker. Dette fordi det har mer enn 2,5 millioner basepar, som representerer omtrent 0,1% av genomet.

Dette genet kommer hovedsakelig til uttrykk i skjelett- og hjertemuskelmuslene og også i hjernen, selv om det i mye mindre grad er. Det er sammensatt av cirka 99% introner, og kodingsregionen er representert med bare 86 eksoner.

Tre forskjellige isoformer av dette proteinet gjenkjennes som kommer fra oversettelsen av budbringere som er transkribert fra tre forskjellige promotorer: en som bare finnes i kortikale og hippocampale nevroner, en annen i Purkinje-celler (også i hjernen) , og den siste i muskelceller (skjelett og hjerte).

Struktur

Siden dystrofingenet kan "leses" fra forskjellige interne promotorer, er det forskjellige isoformer av dette proteinet som selvfølgelig er i forskjellige størrelser. Basert på dette er strukturen til de "fulle" og "korte" isoformene beskrevet nedenfor.

"Hele" eller "komplette" isoformer

De "hele" isoformene av dystrofin er stavformede proteiner som har fire essensielle domener (N-terminal, sentralt domene, cystein-rik domene og C-terminalt domene) som sammen veier litt over 420 kDa og er omtrent 3 685 aminosyrerester.

Det N-terminale domenet ligner på a-aktinin (et aktinbindende protein) og kan være mellom 232 og 240 aminosyrer, avhengig av isoformen. Kjerne- eller stavdomenet er sammensatt av 25 spektrinlignende trippel spiralformige gjentakelser og har omtrent 3000 aminosyrerester.

Den C-terminale regionen i det sentrale domenet, som består av et domene rik på cystein-repetisjoner, har omtrent 280 rester og er veldig likt det kalsiumbindende motivet som er til stede i proteiner som calmodulin, a-actinin og β -spectrine. Det C-terminale domenet til proteinet består av 420 aminosyrer.

"Korte" isoformer

Siden dystrofingenet har minst fire interne promotorer, kan det være proteiner med forskjellige lengder, som skiller seg fra hverandre på grunn av fravær av noen av deres domener.

Hver av de interne promoterne har et unikt første ekson som skiller seg i ekson 30, 45, 56 og 63, og genererer produkter på 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) og 71 kDa (Dp71 ), som kommer til uttrykk i forskjellige regioner av kroppen.

Dp260 kommer til uttrykk i netthinnen og eksisterer samtidig med "fulle" hjerne- og muskelformer. Dp140 finnes i hjernen, netthinnen og nyrene, mens Dp116 bare finnes i perifere nerver hos voksne og Dp71 finnes i de fleste ikke-muskulære vev.

Egenskaper

I følge forskjellige forfattere har dystrofin forskjellige funksjoner som ikke bare innebærer dens deltagelse som et protein i cytoskjelettet.

Membranstabilitet

Hovedfunksjonen til dystrofin, som et molekyl assosiert med membranen til nerve- og muskelceller, er å samhandle med minst seks forskjellige integrerte membranproteiner, som det binder seg til å danne dystrofin-glykoproteinkomplekser.

Dannelsen av dette komplekset genererer en "bro" gjennom membranen til muskelcellene eller sarkolemmaet og kobler "fleksibelt" basallaminaen til den ekstracellulære matrisen med det indre cytoskjelettet.

Dystrofin-glykoproteinkomplekset fungerer i stabiliseringen av membranen og i beskyttelsen av muskelfibrene mot nekrose eller skader forårsaket av sammentrekning indusert i lengre perioder, noe som er påvist gjennom omvendt genetikk.

Denne "stabiliseringen" blir ofte sett på som analog med hva et lignende protein kjent som spektrin gir celler som røde blodlegemer som sirkulerer i blodet når de passerer gjennom trange kapillærer.

Signaltransduksjon

Dystrofin, eller rettere sagt proteinkomplekset som det dannes med glykoproteiner i membranen, har ikke bare strukturelle funksjoner, men det har også blitt påpekt at det kan ha noen funksjoner innen cellesignalisering og kommunikasjon.

Beliggenheten antyder at den kan delta i overføring av spenning fra aktinfilamenter i sarkomerer av muskelfibre gjennom plasmamembranen til den ekstracellulære matrisen, siden dette fysisk er forbundet med disse filamentene og med det ekstracellulære rommet.

Bevis for andre funksjoner i signaltransduksjon har fremkommet fra noen studier utført med mutanter for dystrofingenet, der det iakttas defekter i signaleringskaskadene som har med programmert celledød eller celleforsvar å gjøre.

referanser

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Strukturelt og funksjonelt mangfold av dystrofin. Nature Genetics, 3, 283-291.
2. Dudek, RW (1950). High-Yield Histology (2. utg.). Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Dystrofin og membranskjelettet. Aktuell mening i cellebiologi, 5, 85–87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Dystrophin: Proteinproduktet fra Duchenne Muskeldystrofi Locus. Cell, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Den komplette sekvens stavformet cytoskeletal av Dystrophin Protein forutsier a. Cell, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ, & Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Mer enn bare summen av delene. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Dystrophin og Dystrophin-relaterte proteiner: en gjennomgang av protein- og RNA-studier. Neuromusc. Disord. , 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Dystrofin og mutasjoner: ett gen, flere proteiner, flere fenotyper. The Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Dystrofins mekaniske funksjon i muskelceller. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, & Kunkell, LM (1996). Dystrofin og dens former. Hjernepatologi, 6, 25–35.