ERYTHROPOIETIN (EPO): EGENSKAPER, PRODUKSJON, FUNKSJONER - BIOLOGI - 2024

Den erytropoietin, haemopoietin eller EPO er et glykoproteinhormon som funksjoner (cytokinreseptorer) som er ansvarlige for regulering av proliferasjon, differensiering og overlevelse av progenitorceller av erytrocytter eller røde blodlegemer i benmargen, dvs. erytropoese.

Dette proteinet er en av de forskjellige vekstfaktorene som kontrollerer de hematopoietiske prosessene som fra en liten gruppe pluripotente stamceller dannes cellene som finnes i blodet: både erytrocytter og hvite blodceller og lymfocytter. Det vil si cellene i myeloide og lymfoide linjer.

Diagram som representerer Hemopoiesis, som inkluderer prosessen med erytrocyttdannelse eller Erythropoiesis, der erytropoietin virker (Kilde: OpenStax College via Wikimedia Commons)

Dets betydning ligger i den funksjonelle betydningen av celler som hjelper til å formere seg, differensiere og modnes, siden erytrocytter er ansvarlige for transport av oksygen fra lungene til de forskjellige vevene i kroppen.

Erythropoietin var den første vekstfaktoren som ble klonet (i 1985), og dens administrasjon for vellykket behandling av anemi forårsaket av nyresvikt er foreløpig godkjent av American Food and Drug Administration (FDA).

Forestillingen om at erytropoiesis er kontrollert av en humoral faktor (løselig faktor som er tilstede i sirkulasjonen) ble foreslått for mer enn 100 år siden av Carnot og Deflandre når de studerte de positive effektene på økningen i prosentandelen av røde celler i kaniner behandlet med serum. av anemiske dyr.

Imidlertid var det først i 1948 at Bonsdorff og Jalavisto introduserte begrepet "erytropoietin" for å beskrive den humorale faktoren med en spesifikk implikasjon for produksjonen av erytrocytter.

kjennetegn

Erytropoietin er et protein fra glykoproteinfamilien. Den er stabil ved sure pH-er og har en molekylvekt på omtrent 34 kDa.

Den har omtrent 193 aminosyrer, inkludert et hydrofobt 27-resterende N-terminalt område, som fjernes ved ko-translationell prosessering; og en argininrest i stilling 166 som også går tapt, så det sirkulerende proteinet har 165 aminosyrer.

I sin struktur kan dannelsen av to disulfidbroer mellom cysteinrester som er tilstede i stillingene 7-161 og 29-33 sees, som er knyttet til dens drift. Den består av mer eller mindre 50% alfa-helikser, som tilsynelatende deltar i dannelsen av et kuleområde eller et parti.

Den har 40% karbohydrater, representert av tre oligosakkaridkjeder N-bundet til forskjellige asparaginsyrerester (Asp), og en O-kjede knyttet til en serinrest (Ser). Disse oligosakkaridene er hovedsakelig sammensatt av fukose, mannose, N-acetylglukosamin, galaktose og N-acetylneuraminsyre.

Karbohydratregionen i EPO har flere roller:

- Det er essensielt for dets biologiske aktivitet.

- Beskytter den mot nedbrytning eller skade forårsaket av oksygenfrie radikaler.

- Oligosakkaridkjedene er nødvendige for utskillelse av det modne proteinet.

Hos mennesker ligger genet som koder for dette proteinet midt i den lange armen til kromosom 7, i regionen q11-q22; den finnes i en enkelt kopi i et område på 5,4 kb og har fem eksoner og fire introner. Homologistudier indikerer at sekvensen har 92% identitet med andre primater og 80% med noen av gnagere.

Produksjon

Hos fosteret

Under fosterutviklingen produseres erytropoietin hovedsakelig i leveren, men det er blitt bestemt at genet som koder for dette hormonet, i løpet av dette samme stadiet, også er rikelig uttrykt i midten av nyrenefrene.

Hos voksne

Etter fødselen, i det som kan betraktes som alle postnatal stadier, produseres hormonet i hovedsak i nyrene. Nærmere bestemt ved cellene i cortex og overflaten av nyremassene.

Leveren deltar også i produksjonen av erytropoietin i de postnatale stadiene, hvorfra mer eller mindre 20% av det totale sirkulerende EPO-innholdet skilles ut.

Andre "utenomjordiske" organer der erytropoietinproduksjon er blitt påvist inkluderer perifere endotelceller, glatte muskelceller i blodkar og insulinproduserende celler.

Noen EPO-sekresjonssentre er også kjent for å eksistere i sentralnervesystemet, inkludert hippocampus, cortex, hjerneendotelceller og astrocytter.

Regulering av erytropoietinproduksjon

Produksjonen av erytropoietin kontrolleres ikke direkte av antall røde blodlegemer i blodet, men av tilførsel av oksygen i vevene. Mangel på oksygen i vevene stimulerer produksjonen av EPO og dets reseptorer i leveren og nyrene.

Denne hypoksia-medierte aktiveringen av genuttrykk er et produkt av aktiveringen av banen til en familie av transkripsjonsfaktorer kjent som hypoksiainduserbar faktor 1 (HIF-1).

Hypoxia induserer da dannelse av mange proteinkomplekser som oppfyller forskjellige funksjoner i aktiveringen av erytropoietinuttrykk, og som binder direkte eller indirekte til faktorer som oversetter aktiveringssignalet til promotoren av EPO-genet, og stimulerer transkripsjonen. .

Andre stressfaktorer som hypoglykemi (lavt blodsukker), økning i intracellulært kalsium, eller tilstedeværelsen av reaktive oksygenarter, utløser også HIF-1-banen.

Virkningsmekanismen

Erytropoietinens virkningsmekanisme er ganske kompleks og avhenger hovedsakelig av dens evne til å stimulere forskjellige signaleringskaskader involvert i celleproliferasjon, som igjen er relatert til aktivering av andre faktorer og hormoner.

I menneskekroppen til en sunn voksen er det en balanse mellom produksjon og ødeleggelse av røde blodlegemer eller erytrocytter, og EPO deltar i å opprettholde denne balansen ved å erstatte de forsvunne erytrocyttene.

Når mengden oksygen som er tilgjengelig i vevene er veldig lav, øker uttrykket av genet som koder for erytropoietin i nyrer og lever. Stimuleringen kan også gis ved store høyder, hemolyse, tilstander med alvorlig anemi, blødning eller langvarig eksponering for karbonmonoksid.

Disse forholdene genererer en tilstand av hypoksi, som får sekresjonen av EPO til å øke, til å produsere et større antall røde celler, og fraksjonen av retikulocytter i omløp, som er en av stamcellene til erytrocytter, øker også.

Hvem handler EPO på?

Ved erytropoiesis er EPO først og fremst involvert i spredning og differensiering av progenitorceller involvert i røde blodlegemer (erytrocytiske progenitorer), men det aktiverer også mitose i proerythroblaster og basofile erythroblaster, og akselererer også frigjøringen av retikulocyttene i benmargen.

Det første nivået proteinet fungerer på er å forhindre programmert celledød (apoptose) av forløpercellene dannet i benmargen, hvilket det oppnås ved hemmende interaksjon med faktorene som er involvert i denne prosessen.

Hvordan virker det?

Celler som reagerer på erytropoietin har en spesifikk reseptor for erytropoietin kjent som erythropoietin reseptoren eller EpoR. Når proteinet danner et kompleks med reseptoren, overføres signalet inn i cellen: mot kjernen.

Det første trinnet for signaloverføring er en konformasjonsendring som skjer etter at proteinet binder seg til reseptoren, som samtidig er bundet til andre reseptormolekyler som aktiveres. Blant dem er Janus-tyrosine kinase 2 (Jack-2).

Blant noen av stiene som aktiveres nedstrøms, etter at Jack-2 formidlet fosforylering av tyrosinrester fra EpoR-reseptoren, er MAP-kinase og proteinkinase C-banen, som aktiverer transkripsjonsfaktorer som øker uttrykk for spesifikke gener.

Egenskaper

Som mange hormonelle faktorer i organismer, er erytropoietin ikke begrenset til en enkelt funksjon. Dette er blitt belyst gjennom en rekke undersøkelser.

I tillegg til å fungere som en proliferasjons- og differensieringsfaktor for erytrocytter, som er viktige for transport av gasser gjennom blodomløpet, ser det ut til at erythropoietin har noen ekstra funksjoner, ikke nødvendigvis relatert til aktivering av celleproliferasjon og -differensiering.

Ved skadeforebygging

Studier har antydet at EPO forhindrer celleskade, og selv om dens virkningsmekanismer ikke er nøyaktig kjent, antas det at den kan forhindre apoptotiske prosesser produsert av redusert eller fraværende oksygenspenning, opphisse toksisitet og eksponering for frie radikaler.

I apoptose

Deltakelsen i forebygging av apoptose er studert ved interaksjon med bestemmende faktorer i signaleringskaskadene: Janus-tyrosinkinase 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 og caspase 3, glykogensyntasekinase-3β, aktiveringsfaktor av apoptotiske proteaser 1 (Apaf-1) og andre.

Funksjoner i andre systemer

Det deltar i hemming av cellulær betennelse ved å hemme noen pro-inflammatoriske cytokiner som interleukin 6 (IL-6), tumor nekrose faktor alfa (TNF-α) og monocytkjemo-attraktivt protein 1.

I det vaskulære systemet er det vist at det samarbeider for å opprettholde sin integritet og i dannelsen av nye kapillærer fra eksisterende kar i områder uten vaskulatur (angiogenese). I tillegg forhindrer det permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren under skader.

Det antas å stimulere postnatal neovaskularisering ved å øke mobiliseringen av stamceller fra benmargen til resten av kroppen.

Det spiller en viktig rolle i utviklingen av nevrale stamfaderceller gjennom aktivering av kjernefaktoren KB, som fremmer produksjonen av nervestamceller.

I samsvar med andre cytokiner har EPO en "modulerende" funksjon for å kontrollere spredning og differensieringsveier til megakaryocytter og granulocytt-monocytter.

referanser

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Color Atlas of Physiology (5. utg.). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Erythropoietin: Struktur, kontroll av produksjon og funksjon. Fysiologiske anmeldelser, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Molekylærbiologi av erythropoietin. Intern medisin, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Regulering av erytropoietinproduksjon. J. Physiol. 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biologi av erytropoietin. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Nye etterforskningssteder for erythropoietin. JAMA, 293 (1), 1–6.