SFINGOLIPIDER: EGENSKAPER, FUNKSJONER, GRUPPER, SYNTESE - BIOLOGI - 2026

De sfingolipider er en av de tre store familier av lipider i biologiske membraner. I likhet med glyserofosfolipider og steroler er de amfipatiske molekyler med et hydrofilt polært område og et hydrofobt apolært område.

De ble først beskrevet i 1884 av Johann LW Thudichum, som beskrev tre sfingolipider (sfingomyelin, cerebrosider og cerebrosulfatide) som tilhører de tre forskjellige klassene som er kjent: fosfosfingolipider, nøytrale og sure glykosfingolipider.

Alejandro Porto, via Wikimedia Commons

I motsetning til glyserofosfolipider er sfingolipider ikke bygd på et glycerol 3-fosfatmolekyl som viktigste ryggrad, men er forbindelser avledet fra sfingosin, en aminoalkohol med en lang hydrokarbonkjede forbundet med en amidbinding.

Når det gjelder kompleksitet og mangfoldighet, er minst 5 forskjellige typer baser kjent for sfingolipider hos pattedyr. Disse basene kan forbindes med mer enn 20 forskjellige typer fettsyrer, med varierende lengder og metningsgrader, i tillegg til de mange variasjonene i polare grupper som kan oppstå.

Biologiske membraner har omtrent 20% sfingolipider. Disse har varierte og viktige funksjoner i celler, fra strukturell til signaloverføring, og kontroll av forskjellige cellulære kommunikasjonsprosesser.

Distribusjonen av disse molekylene varierer avhengig av funksjonen til organellen der de finnes, men normalt er konsentrasjonen av sfingolipider mye høyere i det ytre monolaget av plasmamembranen enn i det indre monosjiktet og andre rom.

Hos mennesker er det minst 60 arter av sfingolipider. Mange av dem er viktige komponenter i nervecellens membraner, mens andre spiller viktige strukturelle roller eller deltar i signaloverføring, gjenkjennelse, celledifferensiering, patogenese, programmert celledød, blant andre.

E struktura

Generell struktur for sfingolipider. LHcheM, fra Wikimedia Commons

Alle sfingolipider er avledet fra en L-serin, som er kondensert med en langkjedet fettsyre for å danne sfingoidbasen, også kjent som langkjedebasen (LCB).

De vanligste basene er sfinganin og sfingosin, som bare skiller seg fra hverandre i nærvær av en trans-dobbeltbinding mellom karbonatomer 4 og 5 av sfingosinfettsyren.

Karbohydratene 1, 2 og 3 av sfingosin er strukturelt analoge med glyserolkarbonene i glyserofosfolipider. Når en fettsyre er bundet til karbon 2 av sfingosin gjennom amidbindinger, blir det produsert et ceramid, som er et molekyl som er veldig likt diacylglycerol og representerer den enkleste sfingolipid.

Langkjedede fettsyrer som utgjør de hydrofobe regionene i disse lipidene, kan være veldig forskjellige. Lengdene varierer fra 14 til 22 karbonatomer som kan ha forskjellige grader av metning, vanligvis mellom karbonatomer 4 og 5.

I posisjon 4 eller 6 kan de ha hydroksylgrupper og dobbeltbindinger i andre posisjoner eller til og med grener som metylgrupper.

kjennetegn

Fettsyrekjedene som er bundet av amidbindinger til ceramider er vanligvis mettede og har en tendens til å være lengre enn de som finnes i glyserofosfolipider, noe som ser ut til å være avgjørende for deres biologiske aktivitet.

Et karakteristisk kjennetegn ved sfingolipidskjelettet er at de kan ha en netto positiv ladning ved nøytral pH, sjelden blant lipidmolekyler.

Imidlertid er pKa for aminogruppen lav sammenlignet med et enkelt amin mellom 7 og 8, slik at en del av molekylet ikke lades ved fysiologisk pH, noe som kan forklare den "frie" bevegelsen av disse mellom bilag.

Den tradisjonelle klassifiseringen av sfingolipider stammer fra de flere modifikasjonene som ceramidmolekylet kan gjennomgå, spesielt med tanke på substitusjoner av de polare hodegruppene.

Egenskaper

Sfingolipider er viktige i dyr, planter og sopp, så vel som i noen prokaryote organismer og virus.

-Strukturelle funksjoner

Sfingolipider modulerer de fysiske egenskapene til membraner, inkludert deres flyt, tykkelse og krumning. Modulering av disse egenskapene gir dem også direkte innflytelse på den romlige organisasjonen av membranproteiner.

I lipid "flåter"

I biologiske membraner kan det påvises dynamiske mikrodomener med mindre flyt, bestående av kolesterol og sfingolipidmolekyler kalt lipidflåter.

Disse strukturene forekommer naturlig og er nært beslektet med integrerte proteiner, celleoverflatreseptorer og signalproteiner, transportører og andre proteiner med glykosylfosfatidylinositol (GPI) ankere.

-Signeringsfunksjoner

De har funksjoner som signalmolekyler som fungerer som andre budbringere eller som utskilte ligander for celleoverflatreseptorer.

Som sekundære budbringere kan de delta i reguleringen av kalsiumhomeostase, cellevekst, tumorigenese og undertrykkelse av apoptose. Videre avhenger aktiviteten til mange integrerte og perifere membranproteiner av deres assosiasjon til sfingolipider.

Mange interaksjoner mellom celler og cellen med omgivelsene avhenger av eksponeringen av de forskjellige polare gruppene av sfingolipider til den ytre overflaten av plasmamembranen.

Bindingen av glykosfingolipider og lektiner er avgjørende for assosiasjonen av myelin til aksoner, vedheftingen av nøytrofiler til endotelet, etc.

Byprodukter av stoffskiftet

De viktigste signaliserende sfingolipider er langkjedede baser eller sfingosiner og ceramider, så vel som deres fosforylerte derivater, for eksempel sfingosin 1-fosfat.

Metabolismeproduktene til mange sfingolipider aktiverer eller hemmer flere nedstrøms mål (proteinkinaser, fosfoproteinfosfataser og andre), som kontrollerer kompleks cellulær atferd som vekst, differensiering og apoptose.

-Som reseptorer i membranen

Noen patogener bruker glykosfingolipider som reseptorer for å formidle deres inntreden i vertsceller eller for å levere virulensfaktorer til dem.

Det har vist seg at sfingolipider deltar i flere cellulære hendelser som sekresjon, endocytose, cellegift, nevrotransmisjon, angiogenese og betennelse.

De er også involvert i membranhandel, og påvirker dermed reseptorinternalisering, orden, bevegelse og fusjon av sekretoriske vesikler som respons på forskjellige stimuli.

Sfingolipidgrupper

Det er tre underklasser av sfingolipider, alle avledet fra ceramid og avviker fra hverandre av polare grupper, nemlig: sfingomyeliner, glykolipider og gangliosider.

sphingomyliner

Sphingomilein. Svart: sfingosin. Rødt: fosfokolin. Blått: fettsyre.

Disse inneholder fosfokolin eller fosfoetanolamin som en polar hodegruppe, så de er klassifisert som fosfolipider sammen med glyserofosfolipider. De ligner selvfølgelig fosfatidylkoliner i tredimensjonal struktur og generelle egenskaper, siden de ikke har noen ladning på sine polare hoder.

De er til stede i plasmamembranene til dyreceller og er spesielt rikelig med myelin, et skjede som omgir og isolerer aksonene til noen nevroner.

Nøytrale glykolipider eller glykosfingolipider (uten kostnad)

glykolipidet Wpcrosson, fra Wikimedia Commons

De finnes hovedsakelig på den ytre overflaten av plasmamembranen og har en eller flere sukkerarter som en polar hodegruppe festet direkte til hydroksylen av karbon 1 i ceramiddelen. De har ikke fosfatgrupper. Siden de ved pH 7 ikke har noen ladning, kalles de nøytrale glykolipider.

Cerebrosider har et enkelt sukkermolekyl festet til ceramid. De som inneholder galaktose finnes i plasmamembraner av ikke-nervevevsceller. Globosider er glykosfingolipider med to eller flere sukkerarter, vanligvis D-glukose, D-galaktose eller N-acetyl-D-galaktosamin.

Sure gangliosider eller glykosfingolipider

Struktur av gangliosid GM1

Dette er de mest komplekse sfingolipider. De har oligosakkarider som en polar hodegruppe og en eller flere terminale N-acetylmuraminsyrerester, også kalt sialinsyre. Sialinsyre gir gangliosider den negative ladningen ved pH 7, noe som skiller dem fra nøytrale glykosfingolipider.

Nomenklaturen for denne klassen sfingolipider avhenger av mengden sialinsyrerester som er tilstede i oligosakkariddelen av det polare hodet.

syntese

Det langkjedede basemolekylet eller sfingosin syntetiseres i endoplasmatisk retikulum (ER), og tilsetningen av den polare gruppen til hodet til disse lipidene skjer senere i Golgi-komplekset. Hos pattedyr kan en viss syntese av sfingolipider også forekomme i mitokondriene.

Etter fullført syntese i Golgi-komplekset, transporteres sfingolipider til andre cellulære rom gjennom vesikkelformidlede mekanismer.

Biosyntesen av sfingolipider består av tre grunnleggende hendelser: syntese av langkjedede baser, biosyntesen av ceramider ved forening av en fettsyre gjennom en amidbinding, og til slutt dannelse av komplekse sfingolipider gjennom av foreningen av de polare gruppene på karbon 1 i sfingoidbasen.

I tillegg til de novo-syntese, kan sfingolipider også dannes ved omsetning eller resirkulering av langkjedede baser og ceramider, som kan mate bassenget av sfingolipider.

Syntese av ceramidskjelettet

Biosyntese av ceramid, ryggraden i sfingolipider, begynner med dekarboksylativ kondensasjon av et palmitoyl-CoA-molekyl og et L-serin. Reaksjonen katalyseres av en heterodimert serinpalmitoyltransferase (SPT), avhengig av pyridoksalt fosfat, og produktet er 3-keto-dihydrosfingosin.

Dette enzymet blir hemmet av ß-halo-L-alaniner og L-cykloseriner. I gjær er den kodet av to gener, mens det hos tre pattedyr er tre gener for dette enzymet. Det aktive stedet er lokalisert på den cytoplasmatiske siden av endoplasmatisk retikulum.

Rollen til dette første enzymet er bevart i alle organismer som er studert. Imidlertid er det noen forskjeller mellom taxaene som har å gjøre med den subcellulære plasseringen av enzymet: bakterien er cytoplasmisk, den for gjær, planter og dyr er i endoplasmatisk retikulum.

3-ketosfinganin reduseres deretter med NADPH-avhengig 3-ketosfinganinreduktase for å produsere sfinganin. Dihydroceramid-syntase (sfinganin-N-acyl-transferase) deretter acetylerer sphinganin for å produsere dihydroceramid. Ceramidet blir deretter dannet av dihydroceramid desaturase / reduktase, som setter inn en trans-dobbeltbinding i stilling 4-5.

Hos pattedyr er det mange isoformer av ceramid-syntaser, som hver binder en spesifikk kjede av fettsyrer til langkjedede baser. Derfor gir ceramidesyntaser og andre enzymer, elongaser, den viktigste kilden til mangfoldighet for fettsyrer i sfingolipider.

Spesifikk sfingolipiddannelse

Sphingomyelin syntetiseres ved overføring av en fosfokolin fra fosfatidylkolin til ceramid, og frigjør diacylglycerol. Reaksjonen forbinder signalveiene sfingolipid og glyserofosfolipid.

Fosfoetanolamin ceramid syntetiseres fra fosfatidyletanolamin og ceramid i en reaksjon analog med den ved sfingomyelin-syntese, og når den er dannet kan den metyleres til sfingomyelin. Inositol fosfat ceramider dannes ved transesterifisering fra fosfatidylinositol.

Glykosfingolipider modifiseres hovedsakelig i Golgi-komplekset, der spesifikke glykosyltransferaseenzymer deltar i tilsetningen av oligosakkaridkjeder i den hydrofile regionen av keramidskjelettet.

metabolisme

Nedbrytningen av sfingolipider utføres av enzymene glukohydrolaser og sfingomyelinaser, som er ansvarlige for å fjerne modifiseringene av de polare gruppene. På den annen side regenererer ceramidaser langkjedede baser fra ceramider.

Gangliosider brytes ned av et sett av lysosomale enzymer som katalyserer trinnvis fjerning av sukkerenheter, og til slutt produserer et ceramid.

En annen nedbrytningsvei består av internalisering av sfingolipider i endocytiske vesikler som blir sendt tilbake til plasmamembranen eller transportert til lysosomer hvor de brytes ned av spesifikke syrehydrolaser.

Ikke alle langkjedede baser blir resirkulert, endoplasmatisk retikulum har en vei for deres terminale nedbrytning. Denne nedbrytningsmekanismen består av en fosforylering i stedet for acylering av LCBer, noe som gir opphav til signalmolekyler som kan være oppløselige underlag for lyaseenzymer som spalter LCBs-fosfat for å generere acyloaldehyder og fosfoetanolamin.

Regulering

Metabolismen av disse lipidene er regulert på forskjellige nivåer, en av dem er den av enzymene som er ansvarlige for syntesen, deres post-translasjonsmodifikasjoner og deres allosteriske mekanismer.

Noen reguleringsmekanismer er cellespesifikke, enten for å kontrollere øyeblikket av celleutvikling de produseres i, eller som svar på spesifikke signaler.

referanser

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktive sfingolipider: Metabolisme og funksjon. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Sphingolipid homeostase i endoplasmatisk retikulum og utover. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH, & Hannun, YA (2004). Den kompliserte levetiden til enkle sfingolipider. EMBO-rapporter, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T., & Campopiano, DJ (2018). Sphingolipid biosyntese hos mennesker og mikrober. Naturlige produktrapporter, 35 (9), 921–954.
5. Lahiri, S., & Futerman, AH (2007). Metabolismen og funksjonen til sfingolipider og glykosfingolipider. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270–2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. utg.). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membran strukturell biologi: med biokjemiske og biofysiske fundamenter. Cambridge University Press. Hentet fra www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Sphingolipid og glykosfingolipid metabolske veier i en periode med sfingolipidomics. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger prinsipper for biokjemi. Omega Editions (5. utg.).
10. Vance, JE, & Vance, DE (2008). Biokjemi av lipider, lipoproteiner og membraner. I New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4. utg.). Elsevier.