Den phagolysosome er en cellulær avdeling som et resultat av fusjon av en fagosomet med en lysosomet, i fravær av autophagy; selv om fagosomet også kunne fusjonere til et endosom, før fusjon med lysosomet.
Fagosomet er et rom omgitt av en enkelt membran, som dannes som et resultat av fagocytose. Det nydannede fagosomet gjennomgår en prosess som kalles modning, som involverer dens fusjon til lysosomer. Dette fenomenet produserer et modent fagolysosom, hvis indre er surt og sterkt hydrolytisk.
Kilde: GrahamColm på engelsk Wikipedia
Celler som er spesialisert på fagocytose, for eksempel makrofager og nøytrofiler, ødelegger patogener som kommer inn i cellen og skiller ut pro-inflammatoriske cytokiner. Disse eksemplene fremhever viktigheten av fagolysosomer.
kjennetegn
Fagolysosomer er preget av følgende:
- De har en sur pH (rundt pH 5). I likhet med lysosomer og endosomer, reguleres pH gjennom ATPase-V-protonpumpekomplekset. Sur pH skaper et ugjestmildt miljø for patogener, favoriserer superoksyd-avvikling, og er den optimale pH for hydrolytiske enzymer.
PH i fagolysosomer er bestemt ved forskjellige metoder. En av dem består av å bruke fargestoffer som akridinoransje, hvis fluorescens avhenger av pH.
- Høy hydrolytisk aktivitet av enzymer som nedbryter proteiner (cathepsiner), lipider og sukker (beta-galaktosidase). For eksempel, i makrofager, hjelper lysozym med å nedbryte den peptidoglykanske ryggraden til bakterier.
En metode for å påvise enzymaktivitet består av merking av partikler, som vil bli fagocytosert, med et substrat som endrer deres fluorescerende egenskaper etter katalyse. Denne metoden brukes til å måle oksygenfrie radikaler (ROS).
- Eksplosjon av superoksidaktivitet. NADPH oksidase deltar i dannelsen av superoksidradikaler (O 2 • - ), som omdannes til hydrogenperoksid (H 2 O 2 ) ved hjelp av superoksid dismutase.
Superoxide kombinerer også nitrogenoksid og danner peroxynitrite, som har antimikrobiell aktivitet.
biogenesis
Pattedyrceller har et stort antall celletyper som utfører fagocytose. Denne prosessen begynner med samspillet av liganden på overflaten av reseptoren. Liganden kan være en bakterie eller en apoptotisk celle. Reseptoren bundet til liganden blir internalisert i form av en vesikkel, kalt et fagosom.
Internisering krever kinase-aktivering og endring av fosfolipidmetabolisme, blant andre hendelser. Fagosomet forringer imidlertid ikke liganden. Begavelsen av lytisk aktivitet til fagosomet avhenger av dets interaksjon med lysosomer.
Eksperimentelle bevis indikerer at nylig dannede fagosomer, kalt tidlige fagosomer, fortrinnsvis interagerer med endosomer. Fagosomer uttrykker signaler som utløser og leder deres fusjon til elementer i den endocytiske banen.
Et bevis på dette er at tidlige fagosomer inneholder komponenter av plasmamembranen og typiske proteiner av endosomer, så som transferrinreseptorer (TfRs), EEA1, Rab5, Rab 7.
Fusjonen av tidlige fagosomer med lysomer kan bekreftes av deres proteinsammensetning. I dette tilfellet har fagolysomene LAMP- og cathepsin D-proteiner.
Reguleringen av fagosommodning er kompleks og avhenger av guaninnukleotidutvekslingsproteiner (GEF), GTP hydrolyserende proteiner (GAP), blant andre effektorer.
Egenskaper
Fagocytter, eller celler som lager fagocytose, er klassifisert som fagocytter med lav (ikke-profesjonell), medium (para-profesjonell) og høy (profesjonell) fagocytisk kompetanse. Neutrofiler og makrofager er profesjonelle fagocytter av immunsystemet.
Disse fagocyttene er ansvarlige for å fange opp og ødelegge apoptotiske vertsceller, forurense partikler og organismer med patogent potensial.
Neutrofiler og makrofager dreper fagocytoserte mikrober. Døden av mikrober utføres gjennom en sekvens av trinn, som er følgende:
- Aktivering av proteolytiske enzymer, for eksempel elastase. Dette siste enzymet er en serinprotease, involvert i døden av mange typer bakterier. Et annet protein som er involvert er cathepsin G.
- Aktivering av fagocytoksidasesystemet, som er et multimerisk enzym som finnes i fagolysosommembranen. Fagocyttoksidase induseres og aktiveres av stimuli, for eksempel IFN-gamma og TLR-signaler. Dette enzymet reduserer ROS ved å bruke NADPH som et elektronisk donorsubstrat.
- Makrofager produserer nitrogenoksid gjennom inducerbar nitrogenoksydsyntase. Dette enzymet katalyserer omdannelsen av arginin til citrulline og nitrogenoksid, som reagerer med superoksyd for å danne peroksynitril, en kraftig gift som dreper mikrober.
Sykdommer
Det er en økende interesse for å studere genetiske sykdommer relatert til defekter i fagocytose. I tillegg til denne interessen har det blitt reist bekymringer for antibiotikaresistens hos bakterier, som har måter å forhindre død innen fagocytter.
Derfor vil studiet av immunsystemet og dets interaksjon med sykdomsfremkallende mikrober tillate utvikling av nye antimikrobielle strategier.
Kronisk granulomatøs sykdom
Kronisk granulomatøs sykdom (CGD) skyldes en immunsvikt som gjør at pasienter ofte lider av infeksjoner, forårsaket av bakterier og sopp. De vanligste mikrober er Staphylococcus aureus og arter av slektene Aspergillus, Klebsiella og Salmonella.
symptomer
Pasienter med CGD har en inflammatorisk tilstand, karakterisert ved tilstedeværelse av granulomer, kolitt, ikke-smittsom leddgikt, osteomyelitt, og peri-rektal tilgang, blant andre symptomer.
Betennelse er forårsaket av en mangel på autofagisk forsvar mot mikrober. Følgelig frigjøres IL-1beta og regulering av T-celler er dårlig.
CGD oppstår som et resultat av mangelen på enzymet NADPH oksidase i leukocytter. NADPH oksidase har fem komponenter (gp91, p22, p47, p67 og p40). Den vanligste mutasjonen er i CYBB-genet, som koder for gp91.
En sjeldnere mutasjon forekommer i NCF1-genet, som koder for p47, og den sjeldneste mutasjonen forekommer i NCF2-genet, som koder for p67.
Behandling
Sykdommen blir vanligvis behandlet med antibiotika og soppdrepende midler. Behandling mot gramnegative bakterier inkluderer en kombinasjon av ceftazidim og karbapen. Mens sopp behandles med orale triazoler, som itrakonazol og posakonazol.
I infeksjonsfrie perioder anbefales bruk av trimetopin-sulfametoksazol sammen med et soppdrepende middel som itrakonazol.
referanser
- Abbas, AK, Lichtman, AH og Pillai, S. 2007. Cellular and Molecular Immunology. Saunders Elsevier, USA.
- Kinchen, JK & Ravichandran, KS 2008. Fagosommodning: å gå gjennom syretesten. Natural Review Molecular Cell Biology, 9: 781–795.
- Klionsky, DJ, Eskelinen, EL, Deretic, V. 2014. Autofagosomer, fagosomer, autolysosomer, fagolysosomer, autofagolysosomer … Vent, jeg er forvirret. Autofagi, 10: 549–551.
- Roos, D. 2016. Kronisk granulomatøs sykdom. British Medical Bulletin, 118: 53–66.
- Russell, D., Glennie, S., Mwandumba, H., Heyderman, R. 2009. Makrofagen marsjerer på sin fagosom: dynamiske analyser av fagosomfunksjon. Natural Review Immunology, 9: 594–600.
Vieira, OV, Botelho, RJ Grinstein, S. 2002. Fagosommodning: aldring grasiøst. Biochemestry Journal, 366: 689-704.