De nitrofuraner er kjemiske forbindelser med antimikrobiell syntetisk bredspektret. Disse brukes ofte til å kontrollere bakterieinfeksjoner hos dyr som er oppdrettet for kommersielle interesser.
For tiden er det en streng kontroll av bruken av dem, siden det har vist seg at de potensielt er kreftfremkallende og mutagene for DNA i humane celler.
Grafisk diagram over det kjemiske skjelettet til nitrofural, en antibakteriell forbindelse (Kilde: Vaksinasjonsist via Wikimedia Commons)
Bruk av den som en forebyggende og terapeutisk behandling hos dyr oppdrettet for matproduksjon og kjøttforbruk har til og med vært forbudt. EU kontrollerer og inspiserer tilstedeværelsen av nitrofuranbaserte antibiotika i kjøtt, fisk, reker, melk og egg.
De første rapportene om den antibakterielle virkningen av nitrofuraner og deres derivater dateres tilbake til 1940-tallet. Det var i 1944 da de på grunn av deres antimikrobielle virkning begynte å bli brukt intenst i tilberedning av såper, aktualiteter, deodoranter, antiseptika , etc.
Selv om det er en stor mengde skriftlig litteratur om nitrofuraner og deres derivater, er det lite kjent om virkningsmekanismen til disse forbindelsene, selv om metabolittene til nitrofuraner har vist seg å være mer giftige enn de opprinnelige forbindelsene. .
Kjennetegn på nitrofuraner
Disse forbindelsene er karakterisert ved en heterocyklisk ring bestående av fire karbonatomer og ett oksygen; substituentene er en azometingruppe (-CH = N-) som er festet til karbon 2 og en nitrogruppe (NO2) som er festet til karbon 5.
Dodd og Stillmanl, i 1944, og testet 42 furanderivater, oppdaget at nitrofurazon (det første nitrofuranet) inneholdt azometinet-gruppen (-CH = N-) som en sidekjede, denne forbindelsen viste seg å være svært effektiv som et antimikrobielt kjemisk stoff når det ble påført i en aktuell.
I tillegg hevdet Dodd og Stillmanl at ingen av nitrofuranforbindelsene ble funnet i naturen. I dag fortsetter det å være tilfelle, alle nitrofuraner syntetiseres syntetisk i laboratoriet.
Nitrofuraner ble opprinnelig definert som kjemoterapeutiske forbindelser, siden de kontrollerte bakterielle infeksjoner og tilsynelatende ikke "skadet" pasienten som inntok dem.
Mellom 1944 og 1960 ble mer enn 450 forbindelser som ligner på nitrofurazon syntetisert og studert for å bestemme deres antimikrobielle egenskaper, men for tiden brukes bare seks kommersielt, disse er:
- Nitrofurazon
- Nifuroxime
- Guanofuracin hydrochloride
- Nitrofurantoin
- Furazolidone
- Panazona
De fleste av disse forbindelsene er dårlig oppløselige i vann og noen er bare oppløselige i syreoppløsninger gjennom dannelse av salter. Imidlertid er de alle lettoppløselige i polyetylenglykoler og i dimetylformamid.
Handlingsmekanismer
Måten nitrofuraner virker på i organismer er foreløpig ikke godt forstått, selv om det har blitt antydet at deres virkningsmekanisme har å gjøre med nedbrytningen av nitrofuranringen.
Dette brytes sammen og skilles ut i medisinerte personer. De forgrenede nitrogruppene reiser gjennom blodomløpet og blir innebygd gjennom kovalente bindinger i vev og cellevegger til bakterier, sopp og andre patogener.
Videre, da disse forbindelsene raskt metaboliseres i kroppen etter inntak, danner de metabolitter som binder seg til vevsproteiner og skaper ustabilitet og svakhet i den indre vevsstrukturen til pasienten og patogenet.
Grafisk diagram over det kjemiske skjelettet til nifuratel, en soppdrepende forbindelse (Kilde: Vaksinasjonsmedisin Via Wkimedia Commons)
Forbindelsene og forskjellige derivater av nitrofuraner viser en variabel effektivitet i hver bakterieart, protosoan og sopp. Imidlertid fungerer de fleste nitrofuraner i lave konsentrasjoner som bakteriostatiske forbindelser.
Til tross for at de er bakteriostatiske, blir forbindelsene bakteriedrepende når forbindelsene blir brukt i litt høyere konsentrasjoner. Noen er til og med bakteriedrepende i minimale hemmende konsentrasjoner.
Nitrofuraner har muligheten til å overføre på en gjenværende måte til sekundære arter, noe som ble demonstrert gjennom følgende eksperiment:
Svinekjøtt ble behandlet med karbon 14 (C14) merket nitrofuraner. En gruppe rotter ble deretter matet slikt kjøtt, og deretter ble det funnet at omtrent 41% av den totale mengden nitrofuraner som var merket og administrert til kjøttet, var inne i rottene.
Klassifisering
Nitrofuraner er typisk klassifisert i to klasser: klasse A og klasse B.
Klasse A omfatter de enklere nitrofuraner representert med det som er kjent som "formel I", hvor R-gruppene er alkyl-, acyl-, hydroksyalkyl- eller karboksylgrupper, sammen med estere og visse derivater.
Noen forbindelser av klasse A eller "formel I" er: nitrofuraldehyder og deres diacetater, metylnitrofurylketon, nitrosilvan (5-nitro-2-metylfuran), nitrofurfurylalkohol og estere derav og andre forbindelser med lignende struktur.
I klasse B er grupperte derivater av vanlige karbonyler som semikarbazon, oksim og de mer komplekse analogene som er tilberedt til dags dato i laboratorier. Disse forbindelsene kalles "formel II".
Begge klasser har markert antimikrobiell aktivitet in vitro, men noen medlemmer av klasse B har bedre aktivitet in vivo enn noen av forbindelsene som tilhører klasse A.
Nitrofuran metabolitter
Den farmakologiske bruken av nitrofuraner ble forbudt av Den europeiske union, siden selv om nitrofuraner og deres derivater raskt blir assimilert av metabolismen til pasienter, genererer de en serie stabile metabolitter som binder seg til vev og potensielt er giftig.
Disse metabolittene frigjøres lett på grunn av løseligheten av nitrofuraner ved sure pH-er.
Dermed produserer syrehydrolysen som forekommer i magen til dyr og pasienter behandlet med nitrofuraner mange reaktive metabolitter som er i stand til kovalent å binde seg til vevets makromolekyler, så som proteiner, lipider, blant andre.
Hos alle matproduserende dyr har disse metabolittene en veldig lang halveringstid. Når de blir konsumert som mat, kan disse metabolittene frigjøres eller, hvis ikke det, sidekjedene deres.
Det gjennomføres for tiden strenge tester på mat av animalsk opprinnelse med høyeffektiv væskekromatografi (navn avledet fra den engelske High Performance Liquid Chromatography) for å påvise minst 5 av metabolittene til nitrofuraner og deres derivater, disse er:
- 3-amino-2-oksazolidinon
- 3-amino-5-metylmorfolino-2-oksazolidinon
- 1-aminohydantoin
- Semikarbazid
- 3,5-dinitrosalicylsyrehydrazid
Alle disse forbindelsene som frigjøres som metabolitter av nitrofurankjemiske reagenser, er potensielt kreftfremkallende og mutagene for DNA. Videre kan disse forbindelsene frigjøre sine egne metabolitter under sur hydrolyse.
Dette innebærer at hver forbindelse er en potensielt giftig metabolitt for individet etter sur hydrolyse i magen.
referanser
- Cooper, KM, & Kennedy, DG (2005). Nitrofuran antibiotikametabolitter påvist ved deler per million konsentrasjoner i netthinne hos griser - en ny matrise for forbedret overvåking av nitrofuranmisbruk. Analytiker, 130 (4), 466-468.
- EFSA-panelet for forurensninger i næringskjeden (CONTAM). (2015). Vitenskapelig mening om nitrofuraner og deres metabolitter i mat. EFSA Journal, 13 (6), 4140.
- Hahn, FE (red.). (2012). Virkningsmekanisme av antibakterielle midler. Springer Science & Business Media.
- Herrlich, P., & Schweiger, M. (1976). Nitrofurans, en gruppe syntetiske antibiotika, med en ny virkemåte: diskriminering av spesifikke messenger-RNA-klasser. Proceedings of the National Academy of Sciences, 73 (10), 3386-3390.
- McCalla, DR (1979). Nitrofuraner. I Mechanism of Action of Antibacterial Agents (s. 176-213). Springer, Berlin, Heidelberg.
- Miura, K., & Reckendorf, HK (1967). 6 Nitrofuranene. Pågår innen medisinsk kjemi (bind 5, s. 320-381). Elsevier.
- Olive, PL, & McCalla, DR (1975). Skader på pattedyrcelle-DNA av nitrofuraner. Kreftforskning, 35 (3), 781-784.
- Paul, HE, Ells, VR, Kopko, F., & Bender, RC (1959). Metabolsk nedbrytning av nitrofuranene. Journal of Medicinal Chemistry, 2 (5), 563-584.
- Vass, M., Hruska, K., & Franek, M. (2008). Nitrofuran antibiotika: en gjennomgang av bruken, forbudet og restanalyse. Veterinærmedisin, 53 (9), 469-500.