Titin er betegnelsen som brukes for å beskrive et par gigantiske polypeptidkjeder som utgjør det tredje rikeste proteinet i sarkomerene i et bredt spekter av skjelett- og hjertemuskler.
Titin er et av de største kjente proteiner når det gjelder antall aminosyrerester, og derfor når det gjelder molekylvekt. Dette proteinet er også kjent som connectin og er tilstede i både virveldyr og virvelløse dyr.
Titina-struktur (Kilde: Jawahar Swaminathan og MSD-ansatte ved European Bioinformatics Institute via Wikimedia Commons)
Det ble beskrevet med dette navnet (connectin) for første gang i 1977 og i 1979 ble det definert som dobbeltbåndet i den øvre delen av en elektroforesegel i polyakrylamidgeler under denaturerende forhold (med natriumdodecylsulfat). I 1989 ble beliggenheten etablert ved hjelp av immunoelektronmikroskopi.
Sammen med et annet stort protein, nebulin, er titin en av hovedkomponentene i det elastiske nettverket av muskelcellens cytoskelett som sameksisterer med de tykke filamentene (myosin) og de tynne filamentene (actin) i sarkomerene; så mye at det er kjent som det tredje filamentsystemet for muskelfibre.
De tykke og tynne filamentene er ansvarlige for generering av den aktive kraften, mens titinfilamentene bestemmer viskoelastisiteten til sarkomerer.
En sarkomere er den gjentagende enheten til myofibriller (muskelfibre). Den er omtrent 2 pm lang og er avgrenset av "plaketter" eller linjer kalt Z-linjer, som segmenterer hver myofibril i strierte fragmenter med definert størrelse.
Titinmolekyler samles i ekstremt lange, fleksible, tynne og utvidbare trådtråder. Titin er ansvarlig for elastisiteten til skjelettmuskulaturen og antas å fungere som et molekylært stillas som spesifiserer riktig sammensetning av sarkomerer i myofibriller.
Struktur
Hos virveldyr har titin omtrent 27 000 aminosyrerester og en molekylvekt på rundt 3 MDa (3000 kDa). Den er sammensatt av to polypeptidkjeder kjent som T1 og T2, som har lignende kjemiske sammensetninger og lignende antigene egenskaper.
I muskelen til virvelløse dyr er det "minititiner" på mellom 0,7 og 1,2MDa molekylvekt. Denne gruppen av proteiner inkluderer proteinet "twitchin" fra Caenorhabditis elegans og proteinet "projectin" som finnes i slekten Drosophila.
Vertebrate titin er et modulært protein sammensatt primært av immunoglobulin og fibronektin III-lignende (FNIII-lignende) domener arrangert i tandem. Den har en elastisk region rik på prolin-, glutaminsyre-, valin- og lysinrester kjent som PEVK-domene, og et annet serinkinasedomene i sin karboksylterminale ende.
Hvert av domenene er omtrent 100 aminosyrer lange og er kjent som klasse I titin (det fibronektinlignende domene III) og klasse II titin (det immunglobulinlignende domene). Begge domenene brettes inn i 4 nm lange "sandwich" -strukturer sammensatt av antiparallelle β-ark.
Hjertekonninmolekylet inneholder 132 immunoglobulin-domene-repetisjonsmotiver og 112 fibronektinlignende domene III-repetisjonsmotiver.
Det kodende genet for disse proteinene (TTN) er "mester" for intronene siden det har nesten 180 av disse inne.
Transkriptene av underenhetene blir behandlet differensialt, spesielt de kodende regionene til immunoglobulin (Ig) og PEVK-lignende domener, som gir opphav til isoformer med forskjellige utvidbare egenskaper.
Egenskaper
Funksjonen til titin i sarkomerer avhenger av dets tilknytning til forskjellige strukturer: dens C-terminale ende er forankret til M-linjen, mens den N-terminale enden av hvert titin er forankret til Z-linjen.
Nebulin- og titinproteinene fungerer som "molekylære linjaler" som regulerer lengden på henholdsvis de tykke og tynne filamentene. Titin strekker seg som nevnt fra Z-disken til utover M-linjen, i midten av sarkomeren, og regulerer dens lengde, og forhindrer overspenning av muskelfibrene.
Det er vist at folding og utfoldelse av titin hjelper muskelsammentrekningsprosessen, det vil si at det genererer det mekaniske arbeidet som oppnår forkortelse eller utvidelse av sarkomerer; mens de tykke og tynne fibrene er molekylære bevegelsesmotorer.
Titin deltar i vedlikeholdet av de tykke filamentene i sentrum av sarkomeren, og fibrene er ansvarlige for genereringen av passiv spenning under strekkingen av sarkomerer.
Andre funksjoner
I tillegg til sin deltakelse i generering av viskoelastisk kraft, har titin andre funksjoner, blant dem er:
-Deltakelse i mekano-kjemiske signalhendelser gjennom tilknytning til andre sarkomere og ikke-sarkomere proteiner
-Lengdeavhengig aktivering av det kontraktile apparatet
-Montering av sarkomerer
-Bidrag i strukturen og funksjonen til cytoskjelettet i virveldyr, blant andre.
Enkelte studier har vist at i humane celler og Drosophila embryoer har titin en annen funksjon som et kromosomalt protein. De elastiske egenskapene til det rensede proteinet samsvarer perfekt med de elastiske egenskapene til kromosomene til både levende celler og kromosomer samlet in vitro.
Dette proteinets deltakelse i komprimering av kromosomer er påvist takket være stedsstyrte mutageneseforsøk av genet som koder for det, noe som resulterer i både muskel- og kromosomdefekter.
Lange et al. Demonstrerte i 2005 at titinkinasedomenet har å gjøre med det komplekse ekspresjonssystemet for muskelgener, et faktum demonstrert ved mutasjonen av dette domenet som forårsaker arvelige muskelsykdommer.
Beslektede patologier
Noen hjertesykdommer er assosiert med endringer i elastisiteten til titin. Slike endringer påvirker sterkt utvidbarheten og passiv diastolisk stivhet av myokardiet og antagelig mekanosensitivitet.
TTN-genet er blitt identifisert som et av de viktigste genene som er involvert i sykdommer hos mennesker, så egenskapene og funksjonene til hjerteproteinet har blitt grundig studert de siste årene.
Dilatert kardiomyopati og hypertrofisk kardiomyopati er også et produkt av mutasjonen av flere gener, inkludert TTN-genet.
referanser
- Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Color Atlas of Physiology (5. utg.). New York: Thieme.
- Herman, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D., … Seidman, CE (2012). Avkortninger av titin som forårsaker utvidet kardiomyopati. The New England Journal of Medicine, 366 (7), 619–628.
- Keller, T. (1995). Struktur og funksjon av titin og nebulin. Current Opinion in Biology, 7, 32–38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P., … Gautel, M. (2005). Kinase-domenet til titin kontrollerer muskelgenekspresjon og proteinomsetning. Vitenskap, 1599-1603.
- Linke, WA, & Hamdani, N. (2014). Gigantic Business: Titin Properties and Function Through Thick and Thin. Sirkulasjonsforskning, 114, 1052-1068.
- Machado, C., & Andrew, DJ (2000). D-TITIN: et gigantisk protein med doble roller i kromosomer og muskler. The Journal of Cell Biology, 151 (3), 639–651.
- Maruyama, K. (1997). Giant elastisk protein av muskler. FASEB Journal, 11, 341–345.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger prinsipper for biokjemi. Omega Editions (5. utg.).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W., & Fernández, J. (2016). Work Done av Titin Protein Folding Assists Muskelkontraksjon. Cell Reports, 14, 1339-1347.
- Trinick, J. (1994). Titin og nebulin: protein hersker i muskler? Trends in Biochemical Sciences, 19, 405–410.
- Tskhovrebova, L., & Trinick, J. (2003). Titin: Egenskaper og familieforhold. Nature Reviews, 4, 679-6889.
- Wang, K., Ramirez-Mitchell, R., & Palter, D. (1984). Titin er et usedvanlig langt, fleksibelt og smalt myofibrillar protein. Proc. Natl. Acad. Sci., 81, 3685-3689.