INKRETINER: TYPER OG DERES STRUKTUR, FUNKSJONER, VIRKNINGSMEKANISME - BIOLOGI - 2025

De Inkretinene er gastrointestinale hormoner som stimulerer sekresjon av fysiologiske konsentrasjoner av insulin. Begrepet brukes for tiden for å referere til to forskjellige tarmhormoner, som har forskjellige tekniske navn: GIP eller "glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid" og GLP-1 eller "glukagonlignende peptid 1".

"Incretin" er et ord og et konsept myntet i 1932 av den belgiske fysiologen Jean La Barre, som introduserte det for å definere tarmhormonelle faktorer som komplementerte effekten av secretin på endokrin bukspyttkjertelen.

Ordning med virkningsmekanismen til noen inkretiner og deres hemmere (Kilde: Clinical Cases, Ilmari Karonen via Wikimedia Commons)

La Barre brukte med andre ord uttrykket incretin for å betegne ethvert tarmhormon som under fysiologiske forhold var i stand til å stimulere eller bidra til utskillelse av bukspyttkjertelhormoner som insulin, glukagon, pankreas polypeptid (PP) og somatostatin. bukspyttkjertelen.

Imidlertid brukes i dag betegnelsen "inkretin" bare for å betegne de hormonene som er i stand til å stimulere glukoseavhengig pancreasinsyntesen, nærmere bestemt to peptider kjent som GIP og GLP-1. Imidlertid kunne fremveksten av ny teknologi og mer dyptgående endokrinologiske studier avsløre mange andre peptider med lignende aktiviteter.

Typer incretins og deres struktur

Tradisjonelt er det kun definert to incretiner hos mennesker: glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP) og glukagonlignende peptid 1 (GLP-1); De to hormonene jobber additivt for å stimulere insulinutskillelse.

Den første av disse som ble isolert, var det glukoseavhengige insulinotropiske polypeptidet (GIP, glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid). Det er et peptidhormon på omtrent 42 aminosyrer og tilhører glukagon-sekretinspeptidfamilien.

Struktur av incretin GIP (Kilde: Bruker: Ayacop via Wikimedia Commons)

Det andre inkretinet som ble oppdaget var glukagonlignende peptid 1 (GLP-1, fra engelsk Glucagon-lignende Peptid-1), som er et biprodukt av genet som koder for hormonet "proglucagon"; del av den C-terminale enden av proteinet, for å være mer nøyaktig.

Egenskaper

Opprinnelig ble inkretiner definert som faktorer avledet fra tarmsystemet som har evnen til å senke glukosenivået i plasma gjennom stimulering av sekresjonen av bukspyttkjertelhormoner som insulin og glukagon.

Dette konseptet ble opprettholdt med bruk av radioimmunoanalyser, der permanent kommunikasjon mellom tarmen og den endokrine bukspyttkjertelen ble bekreftet.

Oral administrering av glukose ble vist å være assosiert med signifikante økninger i plasmaininsulinnivåer, spesielt sammenlignet med resultater oppnådd med glukose administrert intravenøst.

Stimuli for sekresjon og handling av bukspyttkjertelhormonet Insulin (Kilde: Daniel Walsh og Alan Sved via Wikimedia Commons)

Inkretiner antas å være ansvarlig for sekresjon av nesten 70% av plasmainsulin etter oral administrering av glukose, da dette er hormoner som skilles ut som respons på næringsinntak, noe som forbedrer sekresjonen av glukose-insulin. avhengig.

Det arbeides for øyeblikket mye med oral eller intravenøs administrering av inkretiner til pasienter med sykdommer som type 2 diabetes mellitus eller oral glukoseintoleranse. Dette er fordi studier har vist, om enn foreløpig, at disse stoffene letter den raske nedgangen i glykemisk nivå etter matinntak.

Virkningsmekanismen

GIP: Glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid

Dette inkretinet produseres av K-cellene i tynntarmen (spesifikt i tolvfingertarmen og jejunum) som svar på inntak av fett eller glukose, og er ansvarlig for å øke sekresjonen av insulin stimulert av glukose.

Uttrykket av genet som koder for denne hormonelle faktoren er påvist hos mennesker og gnagere både i magen og i tarmen. Studier med dette hormonet indikerer at det er avledet fra en 153 aminosyre "proGIP" -forløper, som har to signalpeptider ved sin N- og C-terminal, som spaltes for å gi et aktivt peptid på 42 rester.

Halveringstiden for GIP er mindre enn 7 minutter når den er syntetisert og behandlet enzymatisk. Dette peptidet gjenkjennes av en spesifikk reseptor, GIPR, som er lokalisert i plasmamembranen i cellene i bukspyttkjertelen, i magen, i tynntarmen, i fettvev, i binyrebarken, i hypofysen, i hjertet, lungene og andre viktige organer.

Når GIP binder seg til reseptorene sine på betacellene i bukspyttkjertelen, utløser det en økning i produksjonen av cAMP, også hemming av ATP-avhengige kaliumkanaler, økningen i intracellulært kalsium og til slutt eksocytosen av insulinlagringskorn.

I tillegg kan dette peptidet stimulere gentranskripsjon og insulinbiosyntese, så vel som de andre komponentene i pankreatiske beta-celler til "folketelling" glukose. Selv om GIP hovedsakelig fungerer som et inkretinhormon, utøver det også andre funksjoner i andre vev som blant annet sentralnervesystemet, bein.

GLP-1: Glukagon-lignende peptid 1

Dette peptidet er produsert fra genet som koder for "proglucagon", så det er et peptid som deler nær 50% identitet med glukagon-sekvensen og kalles derfor et "glukagon-lignende" peptid.

GLP-1, et post-translasjonelt proteolytisk produkt, er vevspesifikt og produseres av tarmens L-celler som respons på matinntaket. I likhet med GIP har dette inkretinet evnen til å øke glukosestimulert insulinutskillelse.

Genuttrykk og prosessering

Dette peptidet er kodet i en av eksonene til proglucagon-genet, som uttrykkes i alfaceller i bukspyttkjertelen, i L-celler i tarmen (i distale ileum), og i nevroner i hjernestammen og hypothalamus.

I bukspyttkjertelen stimuleres uttrykket av dette genet ved faste og hypoglykemi (lave konsentrasjoner av glukose i blodet), og hemmes av insulin. I tarmceller aktiveres uttrykket av genet for proglucagon ved en økning i cAMP nivåer og ved matinntak.

Produktet som er resultatet av ekspresjonen av dette genet blir prosessert etter translasjon i enteroendokrine L-celler (i tynntarmen), noe som ikke bare resulterer i frigjøring av glukagonlignende peptid 1, men også i andre noe ukjente faktorer som glicentin, oxyintomodulin , glukagonlignende peptid 2, etc.

Produksjon og handling

Inntak av matvarer, spesielt de som er rike på fett og karbohydrater, stimulerer utskillelsen av GLP-1-peptidet fra tarmens enteroendokrine L-celler (nervestimulering eller stimulering formidlet av mange andre faktorer kan også forekomme).

Noen funksjoner av GLP-1-peptidet i tillegg til dets virkning som et inkretinhormon (Kilde: BQUB13-Cbadia via Wikimedia Commons)

Hos mennesker og gnagere frigjøres dette peptidet i blodomløpet i to faser: 10-15 minutter etter inntak og 30-60 minutter deretter. Dette hormonets aktive levetid i blodet er mindre enn 2 minutter, ettersom det raskt blir inaktivert proteolytisk av enzymet dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

GLP-1 binder seg til en spesifikk membranreseptor (GLP-1R) på forskjellige celler i kroppen, inkludert noen av de endokrine cellene i bukspyttkjertelen, der den stimulerer glukoseavhengig insulinutskillelse.

Hvordan?

Bindingen av GLP-1 til sin reseptor på beta-celler i bukspyttkjertelen aktiverer produksjonen av cAMP mediert av adenylatcyklase i disse cellene. Det er en direkte hemming av ATP-avhengige kaliumkanaler, som depolariserer cellemembranen.

Deretter øker de intracellulære kalsiumnivåene, noe som er resultatet av den GLP-1-avhengige tilstrømningen av ekstracellulært kalsium gjennom spenningsavhengige kalsiumkanaler, aktivering av ikke-selektive kationkanaler og mobilisering av kalsiumreserver. intracellulært.

Det øker også mitokondriell syntese av ATP, som favoriserer depolarisering. Senere blir de spenningsgaterte kaliumkanalene lukket, noe som forhindrer repolarisering av betaceller og til slutt oppstår eksocytose av insulinlagringskornene.

I mage-tarmsystemet har binding av GLP-1 til dets reseptorer en hemmende effekt på magesyresekresjon og tømming av mage, noe som demper økningen i blodsukkernivået assosiert med matinntak.

referanser

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Biologi av inkretiner: GLP-1 og GIP. Gastroenterology, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). Fysiologi av inkretiner i helse og sykdom. Gjennomgangen av diabetiske studier: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Å differensiere inkretinterapier basert på strukturaktivitet og metabolisme: Fokus på liraglutid. Farmakoterapi: Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., & Egan, JM (2008). Inretins rolle i glukosehomeostase og diabetesbehandling. Farmakologiske anmeldelser, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Inkretinhormoner: deres rolle i helse og sykdom. Diabetes, fedme og metabolisme, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Opprinnelsen og forståelsen av incretin-konseptet. Frontiers in endocrinology, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Incretins, insulinsekresjon og diabetes mellitus type 2. Diabetologia, 47 (3), 357-366