AMINOGLYKOSIDER: KLASSIFISERING, EFFEKTER, INDIKASJONER, KONTRAINDIKASJONER - MEDISIN - 2026

De aminoglykosider er en gruppe av antibiotika har de samme kjemiske og farmakologiske egenskaper. De har en bakteriedrepende effekt mot aerobe Gram-negative bakterier (bakterier som farger blekrosa og ikke mørkeblå eller fiolett med Gram-flekk).

Det første aminoglykosid som ble oppdaget var streptomycin, i 1943. Senere fremsto tobramycin og gentamicin som effektive anti-Gram-negative antibiotika. På 1970-tallet (1970) ble det utviklet semisyntetiske aminoglykosider som amikacin, netilmicin og dibekacin.

Kjemisk struktur av antibiotikumet Streptomycin (Kilde: Edgar181 på engelsk Wikipedia via Wikimedia Commons)

De fleste av medlemmene i denne familien har i sin struktur en aminocyclitol (en syklisk alkohol med en aminogruppe R-NH2) knyttet av en glykosidbinding til en eller flere aminosukkere, så de er faktisk aminoglykosider-aminocyklitoler.

Disse antibiotikaene blir ikke absorbert oralt, så de administreres parenteralt (intravenøst, intramuskulært eller subkutant) eller brukes lokalt. De elimineres ved glomerulær filtrering uten at de tidligere har blitt metabolisert.

Alle medlemmer av denne familien viser en viss grad av nefrotoksisitet (nyretoksiner) og / eller ototoksisitet (giftig for både øret og det vestibulære systemet, de kan forårsake hørsels- og balanseforstyrrelser).

De brukes vanligvis i kombinasjon med litt beta-laktam (en annen familie av antibiotika), og bruken er vanligvis begrenset til alvorlige infeksjoner.

Disse antibiotikaene er kontraindisert hos pasienter som har utviklet allergiske reaksjoner på disse medisinene. Selv om de går over i morsmelk, da de ikke blir absorbert i tarmen (oral), anses de som egnet til å bli administrert til moren, hvis nødvendig, under amming.

Bruk under graviditet er bare tillatt i tilfeller der de kliniske fordelene oppveier risikoen (risikokategori D).

Virkningsmekanismen

Alle aminoglykosider hemmer proteinsyntesen i mottagelige bakterier. Disse fester seg til 30S-enheten av bakterielle ribosomer og hemmer dens funksjon. I motsetning til de fleste antimikrobielle midler som hemmer proteinsyntese som er bakteriostatiske, er disse bakteriedrepende.

"Bakteriostatisk" stammer fra prefikset "bakterie" som betyr bakterier og "stase" den greske enden som betyr statisk, uten endring. I medisin brukes bakteriostatiske midler for å redusere metabolismen av bakterier og redusere deres vekst og reproduksjon.

Hvis det bakteriostatiske midlet elimineres ved oppløsning, vil de tidligere hemmede bakteriene fortsette å utvikle seg. Et bakteriedrepende middel er et som er i stand til å drepe bakterier. Aminoglykosider er bakteriedrepende.

Den bakteriedrepende effekten av aminoglykosider er konsentrasjonsavhengig. Aminoglykosider trenger inn i det periplasmatiske rommet til aerobe gramnegative bakterier gjennom vannkanaler kalt aquaporins.

Transport over den cytoplasmatiske membranen avhenger av elektrontransport og kan hemmes eller blokkeres ved anaerobiose (fravær av oksygen), kalsium, magnesium, sur pH eller hyperosmolaritet.

En gang inne i cellen binder aminoglykosider seg til polysomer (flere ribosomer som oversetter det samme mRNA) ved 30S-underenheten. De forstyrrer proteinsyntese og genererer en lesesvikt og en tidlig avslutning av mRNA-translasjonsprosessen.

Dette genererer mangelfulle proteiner som, når de settes inn i cellemembranen, endrer permeabiliteten, noe som senere vil gjøre det lettere å legge inn disse antibiotikaene. Senere observeres ionelekkasjer, etterfulgt av større molekyler til proteiner går tapt før bakterien dør.

Klassifisering

Aminoglykosider er klassifisert i to store grupper avhengig av om de har en aminocyklitol med eller uten aminoglykosidkomponent: aminoglykosider med aminocyklitol og aminocyklitol uten aminoglykosid.

I den første gruppen, som er de som inneholder aminocyclitol med aminoglykosidkomponent, er det to undergrupper. Disse undergruppene er dannet av de forskjellige komponentene i aminocyclitol: streptidin og deoxystreptamin.

Kjemisk struktur av aminoglykosidet Amikacin (Kilde: Brenton via Wikimedia Commons)

Dermed er det en undergruppe med aminocyclitol streptidin og en annen med aminocyclitol deoxystreptamine. De viktigste aminoglykosidene i hver gruppe er vist nedenfor.

Aminoglykosid med aminocyklitol

Aminocyclitol Streptidine: Streptomycin

Aminocyclitol deoxystreptamine: innenfor denne gruppen er Kanamycin, Gentamicin og andre familier.

Kanamycin familie:

- Kanamycin

- Amikacin

- Tobramycin

- Dibekacin

Gentamicin-familie:

- Gentamicin

- Sisomycin

- Netilmycin

- Isepamycin

andre:

- Neomycin

- Paromomycin

Aminocyclitol uten aminoglykosid: Spektinomycin

Kjemisk struktur av aminoglykosid Neomycin (Kilde: Ayacop via Wikimedia Commons)

Bivirkninger

Alle aminoglykosider er potensielt giftige for nyresystemet, det auditive systemet og det vestibulære systemet. Disse giftige effektene kan være reversible eller irreversible. Disse negative sekundære konsekvensene gjør administrering og bruk av disse antibiotika vanskelig.

Når det er nødvendig å tilføre et aminoglykosid i lange perioder og i høye doser, er det nødvendig å overvåke hørsels-, vestibulær- og nyrefunksjonen, siden disse skadene er reversible i begynnelsen.

- Ototoksisitet

Når aminoglykosider administreres, kan dysfunksjon av både det auditive systemet og det vestibulære systemet oppstå. Disse medikamentene akkumuleres og konsentreres i perilymfen og endolymfen i det indre øret, spesielt når høye doser brukes.

Diffusjon fra disse ørevæskene tilbake i plasmaet er veldig langsom, og halveringstiden for aminoglykosider i øret er 5 til 6 ganger lengre enn i blodplasma. Ototoksisitet er mer vanlig hos de pasientene som har vedvarende høye plasmakonsentrasjoner.

Ved lave doser observeres skade i sansecellene i det vestibulære organet og i cochlea, noe som påvirker endene (stereocilia) av hårcellene. Ved høyere doser blir basalskader observert i disse cellene, opp til å generere ødeleggelse av sensoriske celler.

Når sensoriske celler ødelegges, er effekten irreversibel, og følgelig oppstår permanente hørselstap. Ettersom cochlea-sensoriske celler går tapt med alderen, er eldre pasienter mer utsatt for ototoksisitet ved bruk av disse antibiotikaene.

Legemidler som furosemid eller etakryninsyre øker den ototoksiske effekten av aminoglykosider. Begge medisinene er diuretika fra sløyfene (øker urinproduksjonen) som brukes til å behandle høyt blodtrykk og ødem.

Til tross for at alle aminoglykosider kan påvirke både cochlea og vestibular funksjon, er det en tydelig preferansetoksisitet.

Således påvirker streptomycin og gentamicin fortrinnsvis det vestibulære systemet, mens amikacin, kanamycin og neomycin primært påvirker den auditive funksjonen, og tobramycin påvirker begge funksjonene likt.

Symptomer på cochlear ototoksisitet

Som det første symptomet på ototoksisitet forekommer vanligvis høyfrekvent tinnitus (susing eller surr som ikke er assosiert med noen lyd som kommer utenfra). Hvis behandlingen ikke er stoppet, vil skaden være om noen dager.

Tinnitus kan vare i opptil to uker, og siden oppfatningen av høyfrekvente lyder først går tapt, er ikke pasienten opprinnelig klar over hørselstapet. Hvis behandlingen fortsettes under disse forholdene, utvikler hørselstapet seg utviklingen av taleproblemer.

Vestibulære ototoksisitetssymptomer

Hodepine med moderat intensitet dukker først opp. Da oppstår problemer med oppkast, kvalme og postural balanse som kan vedvare i en til to uker. De mest fremtredende symptomene er svimmelhet i stående stilling, med vanskeligheter med å sitte eller stå uten visuelle signaler.

De akutte symptomene avtar brått og erstattes av manifestasjoner av kronisk labyrintitt i en periode på omtrent to måneder. Gradvis oppstår kompensasjon, og da vises det bare symptomer når du lukker øynene. Gjenoppretting fra denne fasen krever 12 til 18 måneder.

De fleste av disse pasientene sitter igjen med en viss grad av permanent restskade. Siden det ikke er noen spesifikk behandling for vestibulær skade, er det eneste effektive tiltaket for å unngå permanente skader å suspendere aminoglykosidet ved de første kliniske manifestasjonene.

- Nefrotoksisitet

Omtrent 8 til 25% av pasientene som får behandling med et aminoglykosid i flere dager, utvikler noe reversibel nedsatt nyrefunksjon. Denne toksisiteten er et resultat av akkumulering, konsentrasjon og retensjon av aminoglykosider i cellene i den nyres proksimale tubule.

Følgelig blir strukturen og funksjonen til den proksimale tubule endret. Moderat proteinuria og hyalinkast vises først i urinen. Etter flere dager vises en reduksjon i glomerulært filtreringsvolum med en svak økning i plasmakreatininverdiene.

Forandringer i nyrene er ofte reversible, siden den proksimale tubuli har kapasitet til regenerering. Nyretoksisitet avhenger av den totale mengden som leveres og avhenger av aminoglykosidet som brukes.

Neomycin er et av aminoglykosidene som utviser større nyretoksisitet, siden det er konsentrert i nyrebarken i mye større mengder enn de andre aminoglykosidene.

- Nevrotoksisitet og andre toksiske effekter

Andre sjeldnere toksiske effekter er blitt beskrevet, blant dem er den neuromuskulære blokaden som kan forårsake luftveisproblemer og / eller lammelse i noen muskler. Forandringer i synsnervefunksjonen med utseendet til scotomas, som er midlertidige områder med blindhet, og perifer nevritt.

Aminoglykosidresistens

Mikroorganismenes motstand mot aminoglykosider kan skyldes en av følgende årsaker: 1) Bakteriemembraner er ugjennomtrengelige for disse antibiotika 2) ribosomer av disse bakteriene har lav affinitet for antibiotikumet 3) bakterier syntetiserer enzymer som de inaktiverer aminoglykosidet.

De to første årsakene forklarer den naturlige motstanden mot aminoglykosider. På den annen side forklarer enzyminaktivering den ervervede resistensen som er blitt klinisk beskrevet ved bruk av aminoglykosider.

Generene for syntese av disse enzymene overføres gjennom plasmider. Plasmider er sirkulære strukturer av ekstrakromosomalt DNA. Disse plasmidene er vidt distribuert i naturen, men spesielt i bakterier rundt sykehusmiljøer.

Plasmider koder for mange enzymer og disse inaktiverer aminoglykosider. Siden enzymene som inaktiverer hvert aminoglykosid er forskjellige, fører ikke resistens for en nødvendigvis til resistens for en annen.

Selv om dette stemmer for streptomycin og gentamicin, i tilfelle av resistens mot gentamicin (som enzymet som forårsaker det er bifunksjonelt), vil resistens mot tobramycin, amikacin, kanamycin og netilmicin presentere samtidig.

indikasjoner

Selv om det er utviklet mindre giftige antibiotika, er bruk av aminoglykosider fortsatt et viktig verktøy for å bekjempe alvorlige infeksjoner forårsaket av enterokokker eller streptokokker.

Gentamicin, amikacin, tobramycin og netilmicin har et bredt spekter mot gramnegative aerobe bakterier. Kanamycin og streptomycin har et smalere spekter og bør ikke brukes til Pseudomonas aeruginosa eller Serratia spp.

Gentamicin brukes sammen med penicillin eller vancomycin til streptokokker og enterokokker. Tobramycin brukes til Pseudomonas aeruginosa og noen Proteus-arter. For nosokomiale infeksjoner (sykehusinfeksjoner) brukes amikacin og netilmicin.

Selv om det foregående representerer de hyppigste indikasjoner for aminoglykosider, bør den rasjonelle bruken av disse antibiotika være basert på kulturen og antiogrammet til det fornærmende middel.

Kontra

Aminoglykosider er kontraindisert hos pasienter med allergiske reaksjoner på disse antibiotikaene. De skal ikke brukes i tilfeller av sykdommer forårsaket av bakterier som er resistente. De skal ikke brukes under graviditet hvis det finnes mindre giftige alternativer.

Det er relative kontraindikasjoner hos pasienter med nyresykdom og / eller hørselsproblemer.

referanser

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Aminoglykosider. EMC-traktaten om medisin, 11 (1), 1-4.
2. Under-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, ME (2009). Trenger vi fortsatt aminoglykosidene? Internasjonalt tidsskrift for antimikrobielle midler, 33 (3), 201-205.
3. Goodman og Gilman, A. (2001). Det farmakologiske grunnlaget for terapeutika. Tiende utgave. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglykosider: perspektiver på virkningsmekanismer og motstand og strategier for å motvirke motstand. Antimikrobielle midler og cellegift, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Gjennomgang av medisinsk farmakologi. Lange medisinske publikasjoner.
6. Palomino, J., og Pachon, J. (2003) Aminoglycosides, infeksjonssykdommer og klinisk mikrobiologi 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B., … & Figueroa, J. (2004). Antibiotika hos eldre voksne. Puerto Rico helsevitenskapelig tidsskrift, 23 (1).