ANAFYLLOTOKSINER: TYPER, FUNKSJONER OG RESEPTORER - BIOLOGI - 2026

De anafylatoksinene er peptidfragmenter av lav molekylvekt er generert ved aktivering av komplementsystemet. De er sterkt hydrofile, med en alfaheliksistruktur knyttet til 3 disulfidbroer.

De aktiveres proteolytisk ved spaltning på et spesifikt sted, og danner a- og b-fragmenter. Disse peptidene binder seg til spesifikke reseptorer uttrykt på overflaten av celler og forsterker en rekke inflammatoriske reaksjoner, og fungerer som celleaktivatorer.

Anaphyllotoxin C5a protein. Av Jawahar Swaminathan og MSD-ansatte ved European Bioinformatics Institute, fra Wikimedia Commons.

Effektorfunksjonene inkluderer cellegift, frigjøring av inflammatoriske mediatorer og aktivering av granulocytter, mastceller og makrofager. Nylig har det også blitt vist at anafylatoksiner genereres lokalt i vev ved tilstedeværelse av patogener.

typer

Anafyllotoksiner inkluderer C3a, C5a og C4a peptider. Dette er spaltingsfragmenter med lav molekylmasse (~ 10 kDa) i a-kjeden til henholdsvis komplementkomponenter C3, C4 og C5 som frigjøres under komplementaktivering.

Det skal imidlertid bemerkes at for C4a har det bare blitt vist at det binder seg til reseptoren med lav affinitet, og det er ikke identifisert noen spesifikk reseptor for den.

For sin del er C5a den mest potente av disse peptidene, det vil si at den fremmer betennelse og er en sterk kjemotrekkende middel for nøytrofiler, makrofager og monocytter.

Selv om nedre virveldyr har komplementsystemer som antas å fungere på samme måte som hos pattedyr, er anafylatoksinreseptorer ikke tidligere blitt karakterisert i noen ikke-pattedyrvirveldyr.

Egenskaper

Anafyllotoksiner genereres fra enzymatisk spaltning i løpet av komplementaktivering gjennom klassiske, lektin eller alternative veier.

I komplementaktiveringskaskaden fører spaltning av C3 eller C5 ved C3- eller C5-konvertaser til generering av et stort fragment, C3b eller C5b, og et lite peptidfragment, C3a eller C5a.

C3b og C5b fortsetter komplementaktiveringskaskaden på mikrobielle eller celleoverflater, mens C3a og C5a frigjøres i væskefasen for å fungere som anafylatoksiner, som medierer forskjellige biologiske handlinger.

De øker vaskulær permeabilitet, stimulerer kontraksjoner i glatt muskel og induserer frigjøring av histamin fra mastceller og sekretoriske granuler fra granulocytter og makrofager.

Videre er C5a, et av de mest potente peptidene, et kraftig kjemoattraktant for nøytrofiler og andre leukocytter.

Kjemoattractantegenskaper er ennå ikke tilskrevet C4a, mens de av C3a ser ut til å hovedsakelig målrette mot eosinofiler, mastceller og hemopoietiske stamceller, sammentrekning av glatt muskel, økt permeabilitet av blodkapillærer og til og med anafylaktisk sjokk.

Sammendrag av komplementskaskadeaktiveringsveien. Av Perhelion, fra Wikimedia Commons.
.

Assosiasjon av C5a og C3a med patogenese

Selv om C5a og C3a-mediert betennelse spiller en viktig rolle i infeksjonskontroll, har en rekke kliniske studier vist at de også er assosiert med patogenesen til forskjellige inflammatoriske og autoimmune sykdommer som sepsis, systemic lupus erythematosus (SLE) , graviditetstap, antifosfolipid antistoffsyndrom (APS), iskemi og astma.

Således har det blitt antydet at angrep på C5a og C3a reseptorer og / eller ligander kan redusere uønskede inflammatoriske responser, så vel som vevsskader under visse patologiske forhold. C5a og C3a kan være effektive terapeutiske mål.

mottakere

Generelt utøver anafylatoksiner de fleste biologiske aktiviteter gjennom binding av tre beslektede reseptorer, det vil si; C3a-reseptoren, C5a-reseptoren og den C5a-lignende reseptoren, C5L2.

Hos mennesker er det identifisert tre typer transmembranreseptorer som formidler virkningene av anafylatoksiner: C3aR, som spesifikt binder seg til C3a; C5aR, som binder seg til C5a; og C5L2, hvor alle tre anafylatoksiner kan være ligander.

De to første reseptorene er koblet til regulatoriske G-proteiner, mens C5L2-reseptoren har vist seg å misgruppe til G-proteinmedierte signalveier.

Distribusjonen av disse reseptorene er ikke begrenset til leukocytter. De kommer også til uttrykk i mange ikke-myeloide celletyper, inkludert hepatocytter, lungeepitelceller, endotelceller, hjerne-astrocytter og mikrogliale celler.

I disse celletypene kan de formidle deltakelse av anafylatoksiner i forskjellige vaskulære, lunge-, regenerative og degenerative nevrologiske forhold.

Hvis anafylatoksiner ikke binder seg til reseptorene deres, blir de raskt fordøyd med plasmakarboxypeptidaser, som fjerner den C-terminale argininresten fra hvert peptid.

Argininderivater er inaktive eller har aktiviteter 10 til 1000 ganger lavere enn native peptider.

Komplementeringssystemer i nedre virveldyr

Nedre virveldyr, som krypdyr, amfibier og fisk, har komplementsystemer som på mange måter anses som funksjonelle likt de hos pattedyr.

Komplementsmedierte beskyttende immunresponser, som cytolyse og opsonisering, er påvist i noen av disse dyrene.

Nylig har C3a fra tunicate Ciona intestinalis vist seg å ha kjemotaktiske aktiviteter for tunicate-hemocytter, noe som antyder tilstedeværelsen av en C3aR-reseptor i disse dyrene.

Protochordates, for deres del, har kanskje ikke C4a og C5a, så det antas at den klassiske komplementaktiveringsveien, som produserer C4a, og den lytiske banen, som genererer C5a, er fraværende i disse dyrene.

Imidlertid har gnathostomous fisk alle kjente komplementaktiveringsveier, og C3, C4 og C5 molekyler er blitt identifisert fra flere fiskearter. Interessant nok har fisk flere isoformer av flere av komplementkomponentene, inkludert C3, C2 / Bf, C4 og C5.

Selv om forskjellige funksjoner er foreslått for C3-isoformene, gjenstår det å fastslå om det er forskjellige reseptorer for disse isoformene.

referanser

1. Fra Yang. Anafylatoksinene. Håndbok for biologisk aktive peptider.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a fragment av bovint komplement. Rensing, bioanalyser, aminosyresekvens og andre strukturelle studier. European Journal of Biochemistry. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Holland CH, Lambris JD. Funksjonell C5a anafylatoksinreseptor i en teleost art. Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Anafylatoksins rolle i helse og sykdom. Molekylær immunologi. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Genets sekvens for muskomplementkomponent C4. Journal of Biologisk kjemi. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Rollen til anafylatoksiner C3a og C5a i å regulere medfødte og adaptive immunresponser. Mål for betennelse og allergi. 2009; 8 (3): 236-246.