BARBITURATES: EGENSKAPER, VIRKNINGSMEKANISME OG EFFEKTER - ARTE - 2024

De barbiturater er en gruppe av droger fra barbitursyre. Disse medikamentene virker på sentralnervesystemet som beroligende midler og er i stand til å generere et stort utvalg av cerebrale effekter.

Handlingen av barbiturater på sentralnervesystemet kan forårsake fra mild sedering til total anestesi. Effekten forårsaket avhenger i stor grad av dosen av stoffet som konsumeres.

Selv om den viktigste virkningen av barbiturater er sedering, brukes disse medisinene også som angstdempende midler, hypnotika og krampestillende midler, siden de er i stand til å utføre slike effekter på hjernenivå.

På samme måte kjennetegnes barbiturater ved å forårsake smertestillende effekter på kroppen, selv om slike effekter vanligvis er svake og ikke veldig permanente, så de brukes vanligvis ikke til terapeutisk anestesiformål.

For tiden er det betydelig kontrovers om barbituraters rolle som psykoterapeutiske medikamenter. Disse stoffene har et stort potensiale for avhengighet, både fysiske og psykologiske, og genererer et stort antall bivirkninger.

Faktisk har barbiturater de siste årene blitt fortrengt i behandlingen av tilstander som angst og søvnløshet av benzodiazepiner, siden de sistnevnte er sikrere medisiner med høyere effektivitetshastighet.

Historie

Barbiturates er en familie av medikamenter som kommer fra barbitursyre, et stoff som først ble syntetisert i 1864 av den tyske kjemikeren Adolf von Baeyer.

Syntese av barbitursyre ble utført gjennom kombinasjonen urea (et produkt oppnådd fra animalsk avfall) og malonsyre (en syre avledet fra epler). Gjennom blandingen av disse to stoffene ble det oppnådd en syre som Baeyer og hans samarbeidspartnere benevnte som barbitursyre.

Barbitorsyremolekyl. Kilde: Arrowsmaster

Opprinnelig var ikke barbituric acid et farmakologisk aktivt stoff, så det ble ikke brukt som et medikament. Etter utseendet begynte imidlertid et stort antall kjemikere å undersøke et bredt utvalg av derivater av barbitursyre.

Opprinnelig ble det ikke funnet noen terapeutisk verdi for barbitursyrederivater, før i 1903 oppdaget to tyske kjemikere, Emil Fischer og Josef von Mering, beroligende egenskaper i stoffet. Som et resultat av det øyeblikket begynte stoffet å bli markedsført under navnet Veronal.

Foreløpig markedsføres barbiturater gjennom pentothal, som brukes til å indusere anestesi, og under navnet fenobarbital som et krampestillende middel.

Imidlertid har begge stoffene nå falt i bruk på grunn av den høye avhengigheten som produseres av forbruket og det begrensede spekteret av gunstige effekter som barbiturater gir.

Handlingsmekanisme for barbiturater

Barbiturater er fettløselige stoffer som lett løses opp i kroppens fett. Gjennom administrering i kroppen når stoffet blodomløpet.

Som et psykoaktivt stoff reiser barbiturater gjennom blodet til hjerneområdene. De krysser lett blod-hjerne-barrieren og kommer inn i bestemte regioner i hjernen.

På hjernenivå er barbiturater preget av å ha flere handlinger på målcellen sin, det vil si på nevroner.

Handling på GABA

For det første skiller barbiturater seg ut for binding til gamma-aminobutic reseptor (GABA), den viktigste hemmende nevrotransmitteren i hjernen. Når de er koblet til disse reseptorene, produserer barbiturater en kalsiumtilstrømning som hyperpolariserer nevronet og blokkerer nerveimpulsen.

I denne forstand fungerer barbiturater som ikke-spesifikke depressiva i sentralnervesystemet, og gir effekter både på pre-synaptisk nivå og på post-synaptisk nivå.

For øyeblikket er det spesifikke bindingssetet for barbiturater på GABA-reseptoren ikke kjent. Imidlertid er det kjent å være forskjellig fra benzodiazepiner.

Fluamecenyl, et konkurrerende antagonistmedisin for benzodiazepiner, har ikke antagonistisk aktivitet mot barbiturater. Dette faktum viser at begge stoffene har forskjellige bindingspunkter.

På den annen side har radiologiske studier der GABA og barbiturat-merkede benzodiazepiner administreres sammen, vist at sistnevnte øker bindingen til GABA-reseptoren.

Denne siste observasjonen er viktig når det gjelder å rettferdiggjøre den betydelige økningen i toksisitet når forbruket av barbiturater kombineres med andre psykoaktive stoffer.

Handling mot glutamat

Barbiturater påvirker også måten glutamat fungerer på; de binder seg til glutametergiske reseptorer AMPA, NMDA og kainatreseptorer.

Rollen til glutamat på hjernenivå er motsatt til GABAs rolle. Det vil si at i stedet for å hemme, begeistrer det sentralnervesystemets funksjon.

I dette tilfellet fungerer barbiturater som antagonister mot AMPA og kainatreseptorer på en selektiv måte, derfor fungerer de også som depressive stoffer ved å redusere eksitabiliteten til glutamat.

Strukturformel for L-Glutamate. Kilde: Jü

De spenningsgaterte natriumkanalene bidrar til depolarisering av nevronen for å generere de elektriske impulsene. Faktisk viser visse studier at aktiviteten til barbiturater er relatert til disse kanalene, og produserer sammentrekninger godt over de som anses som terapeutiske.

Til slutt skal det bemerkes at barbiturater påvirker spenningsgaterte kaliumkanaler, som påvirker re-polarisasjonen av nevronen. I denne forstand har det blitt observert at noen barbiturater hemmer kanalene i meget høye konsentrasjoner, et faktum som forårsaker en eksitasjon av nevronen.

Denne faktoren angående aktiviteten til barbiturater kan forklare den svært krampaktige effekten generert av noen av disse medisinene, for eksempel methoheksital.

Effekter rediger

Barbiturater er preget av å presentere forskjellige farmakologiske handlinger. På grunn av deres forskjellige virkningsmekanismer, utfører disse stoffene ikke en eneste aktivitet på hjernenivå.

Antiepileptika

På den ene siden er barbiturater antiepileptika takket være deres antikonvulsive handlinger, som ikke ser ut til å gjenspeile den uspesifikke depresjonen de genererer i sentralnervesystemet.

Beroligende midler eller angstdempende midler

På den annen side, selv om barbiturater mangler smertestillende aktivitet, resulterer de i stoffer som kan brukes som beroligende midler eller angstdempende midler. Selv om de for behandling av angst er blitt erstattet av benzodiazepiner siden de er tryggere og mer effektive.

I denne forstand er barbiturater medikamenter som for tiden er indikert for behandling av akutte anfall på grunn av epilepsi, kolera, eklampsi, hjernehinnebetennelse, stivkrampe og toksiske reaksjoner på lokalbedøvelse og strychnine.

Imidlertid rekker terapeutisk egnethet av barbiturater for behandling av akutte anfall ikke alle medikamenter av denne typen, med fenobarbital som det eneste anbefalte barbituratet.

andre

På den annen side skal det bemerkes at barbiturater brukes i dag for å behandle slag og som et krampestillende middel hos nyfødte, siden de er effektive medikamenter i slike tilfeller.

I motsetning til hva som skjer med behandling av angstlidelser, der benzodiazepiner har forlatt barbiturater i bruk, er fenobarbital førstevalgsmedisinen blant neonatologer for krampestillende formål, og legger benzodiazepiner tilbake til bakgrunnen.

Barbiturat toksisitet

Vurdering av skader som følge av narkotikabruk. Kilde: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbiturater er medikamenter som kan være giftige gjennom forskjellige mekanismer. De viktigste er:

Administrert dose

Den viktigste toksiske faktoren for barbiturater ligger i mengden av forbruk.

I butabarbital produserer for eksempel en plasmadose på 2-3 g / ml sedasjon, en plasmadose på 25 induserer søvnighet og en konsentrasjon større enn 30 g / ml kan gi koma.

Imidlertid produserer overdreven doser av alle typer barbiturat koma og død hos forbrukeren.

farmakokinetikk

Barbiturater er sterkt fettløselige medikamenter, et faktum som kan forårsake akkumulering av stoffet i fettvev. Dette kan være en kilde til toksisitet når disse reservene mobiliseres.

Virkningsmekanismen

Fra et toksikologisk synspunkt genererer barbiturater nevrotoksisitet på grunn av en økning i kalsiumtilstrømning inn i nevronen.

Barbiturater kan virke på mitokondrier av nevroner, forårsake en hemming som ville føre til en reduksjon i ATP-syntese.

Interaksjon

Endelig er barbiturater enzymindusere, så de er medikamenter som øker metabolismen av medikamenter som noen hormonelle antagonister, antirrytmika, antibiotika, antikoagulantia, kumarin, antidepressiva, antipsykotika, immunsuppressiva, kortikosteroider og østrogener.

Barbiturater vs benzodiazepiner

Landskapet til barbiturater som verktøy for farmakoterapi har endret seg radikalt med ankomsten av benzodiazepiner.

Før benzodiazepiner dukket opp som angstdempende medisiner, var faktisk barbiturater de viktigste medisinene for å behandle angst og søvnforstyrrelser.

Bivirkningene, avhengigheten og faren forbundet med forbruk av barbiturater motiverte imidlertid undersøkelsen av nye farmakologiske alternativer for å behandle denne typen tilstander.

På denne måten er benzodiazepiner i dag mye tryggere, mer effektive og adekvate medisiner for å behandle angstlidelser. På samme måte brukes benzodiazepiner for tiden oftere for behandling av søvnforstyrrelser.

De viktigste forskjellene mellom de to medisinene er følgende:

Virkningsmekanismen

Virkemekanismen til barbiturater er karakterisert ved at de kobles til GABA-reseptorer, øker intracellulær klorinntreden, så vel som virkningen på glutamat, og reduserer dens aktivitet.

Dette faktum induserer sedasjon, eufori og andre humørforstyrrelser. Videre forårsaker den uspesifikke depresjonsvirkningen som genereres av barbiturater luftveisdepresjon, og hvis høye doser konsumeres, kan det føre til hjerte- og karsykdepresjon og død.

Virkemekanismen til benzodiazepiner er karakterisert ved spesifikk binding til GABA-reseptorer, og genererer en kontrollert tilstrømning av klor til nevronen, og hyperpolarisering eller nevronal hemming.

Bruk av benzodiazepiner i terapeutiske doser hemmer også nevroner gjennom ukjente mekanismer som ikke er knyttet til virkningen av GABA. Hovedeffektene av disse stoffene er sedasjon og avslapping av skjelettmuskulaturen.

På samme måte gir overdoser av benzodiazepin en mindre hemmende effekt på sentralnervesystemet, noe som resulterer i tryggere medisiner.

indikasjoner

For tiden er barbiturater bare indikert for behandling av visse typer epileptiske anfall og som krampestillende medisiner i nyfødte.

Benzodiazepiner er medisiner indikert for behandling av angst og agitasjon, psykosomatiske sykdommer og delirium tremener. På samme måte brukes de som muskelavslappende midler og krampestillende og beroligende medisiner.

Bivirkninger

Bivirkningene forårsaket av forbruk av barbiturater er vanligvis brede og alvorlige. Disse medisinene forårsaker vanligvis svimmelhet, bevissthetstap, dysartri, ataksi, paradoksal stimulering på grunn av ubehindring av atferd, og depresjon i nervesystemet, luftveisfunksjonen og det kardiovaskulære systemet.

I kontrast er bivirkningene av benzodiazepiner mer begrensede og milde. Disse medisinene kan forårsake svimmelhet, bevissthetstap, ataksi, atferdsdesinfisering og dermatitt.

Toleranse og avhengighet

Forbruket av barbiturater forårsaker lett toleranse og avhengighet. Dette betyr at kroppen i økende grad krever høyere doser for å oppleve de ønskede effektene, og deretter krever at forbruket av stoffet fungerer som det skal (avhengighet).

Bildet av avhengighet av barbiturater ligner det som ved kronisk alkoholisme. Når en person som er avhengig av barbiturater, undertrykker forbruket, opplever de vanligvis et abstinenssyndrom preget av anfall, hypertermi og vrangforestillinger.

På den annen side genererer benzodiazepiner bare avhengighet hvis de konsumeres kronisk og i høye doser. Som med barbiturater, kan tilbaketrekning av benzodiazepiner gi et abstinensmønster som ligner det ved kronisk alkoholisme.

Narkotikahandel

Barbiturater interagerer med mer enn 40 medisiner på grunn av den enzymatiske endringen de produserer i leveren. I motsetning til dette, benzodiazepiner opplever bare en summativ effekt med alkohol.

referanser

1. Asano T, Ogasawara N. Kloridavhengig stimulering av GABA og benzodiazepinreseptorbinding av barbiturater. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu .; Hamilton, Andrew D. (1988). "Molekylær gjenkjennelse av biologisk interessante underlag: Syntese av en kunstig reseptor for barbiturater som bruker seks hydrogenbindinger". Journal of the American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (februar 1965). »The Hyperalgesic Action of Barbiturates in Mus». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 170–177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates ». Arkivert fra originalen 16. juni 2008. Hentet 2008-06-02.
5. Vesce GD Nicholls WH Soine S. Duan et. til CM Anderson, BA Norquist. Barbiturater induserer mitokondriell depolarisering og potenserer eksitotoksisk neuronal død. tidsskriftet for nevrovitenskap, november 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. og Luini A. (1984) Barbiturates, alkoholer og CNS-eksitatoriske nevrotransmisjon: spesifikke effekter på kainat og quisqualate reseptotr. Brain Res., 291, 285-292.