CALMODULIN: STRUKTUR, FUNKSJONER OG VIRKNINGSMEKANISME - BIOLOGI - 2025

Calmodulin er et begrep som betyr "kalsiummodulert protein", og refererer til et lite intracellulært protein som har egenskapen å binde seg til kalsiumionet (Ca ++) og formidle mange av dets intracellulære handlinger. Opprinnelsen til ordet kommer fra kombinasjonen av de engelske ordene 'kalsium', 'modulert' og 'protein' som når de er satt sammen, stammer fra CAL cium MODUL ated prote IN .

Blant mineralelementene som blir en del av sammensetningen av dyreorganismer, er kalsium, etterfulgt av fosfor, det desidert mest tallrike, ettersom ben dannes av avsetningen i sin matrise av store mengder mineralsalter dannet fra dette ionet.

Skjematisk for kalmodulin og kalsiumbindende sider (Kilde: PDB via Wikimedia Commons)

Selvfølgelig er disse mineralsaltene av kalsium essensielle for sammensetningen og konformasjonen av skjelettsystemet til virveldyr, men det er den ioniserte formen for kalsium (Ca ++) i løsning i kroppsvæsker som får en relevant fysiologisk betydning for dyrenes liv. organismer.

Denne kationen, med to overskytende positive elektriske ladninger i strukturen, kan fungere som en nåværende transportør ved å bevege seg gjennom cellemembranen og modifisere nivået av elektrisk potensial i mange av kroppens spennende celler, hovedsakelig i hjertemuskelen.

Men av større fysiologisk relevans er det faktum at mange cellulære regulatoriske reaksjoner utløst av ytre stimuli, for eksempel nevrotransmittere, hormoner eller andre fysiske eller biokjemiske faktorer, er arter av metabolske kaskader der flere proteiner sekvensielt deltar, hvorav noen er enzymer som krever kalsium for aktivering eller inaktivering.

Det sies da i disse tilfellene at kalsium fungerer som en annen messenger i en metabolsk kaskade bestemt til å få et endelig resultat som vil være som den cellulære responsen som er nødvendig for å tilfredsstille et behov som er oppdaget på et annet nivå enn selve cellen, og at det krever hennes det spesielle svaret.

Kalsium kan virke direkte på dets biokjemiske mål for å påvirke aktiviteten, men det krever ofte deltakelse av et protein som det må binde seg for å utøve sin effekt på proteinet / proteinene som skal modifiseres. Calmodulin er en av de formidlende proteiner.

Struktur

Calmodulin, som er svært allestedsnærværende, siden det kommer til uttrykk i nesten alle celletyper i eukaryote organismer, er et lite surt protein med en molekylvekt på omtrent 17 kDa, hvis struktur er svært bevart blant arter.

Det er et monomerisk protein, det vil si at det består av en enkelt polypeptidkjede, som i sine terminale ender har form av kuleformede domener forbundet med en alfa-helix. Hvert kuleområde har to motiver kjent som EF-hånd (EF-hånd) som er typiske for kalsiumbindende proteiner.

Calmodulin bundet til fire kalsiumioner (Kilde: Webridge via Wikimedia Commons)

Disse "EF-hånden" topologiske motivene representerer en slags supersekundære strukturer; De er knyttet til hverandre, i hvert kuleområde, av et område med stor fleksibilitet, og i hvert av dem er det et bindingssete for Ca ++, som gir totalt 4 steder for hvert kalmodulinmolekyl.

Bindingen av positivt ladede kalsiumioner muliggjøres ved tilstedeværelsen av aminosyrerester med negativt ladede sidekjeder ved kalsiumbindingsstedene til calmodulin. Disse restene er tre aspartater og ett glutamat.

Funksjoner av calmodulin

Alle funksjonene som hittil er kjent for calmodulin er innrammet i en gruppe av handlinger fremmet av økningen i cytosolsk kalsium produsert ved inntreden fra det ekstracellulære rom eller dets uttreden fra intracellulære avsetninger: mitokondrier og endoplasmatisk retikulum.

Mange av virkningene av kalsium utføres ved at dette ionet virker direkte på dets målproteiner, som kan være av forskjellige typer og funksjoner. Noen av disse proteinene kan ikke påvirkes direkte, men krever kalsium for å binde seg til calmodulin, og det er dette komplekset som virker på proteinet som er påvirket av ionet.

Disse målproteinene sies å være kalsium-calmodulin-avhengige og inkluderer dusinvis av enzymer, så som proteinkinaser, proteinfosfataser, nukleotidsyklaser og fosfodiesteraser; alle sammen involvert i en rekke fysiologiske funksjoner, inkludert:

- Metabolismen

- Transport av partikler

- Visceral mobilitet

- Utskillelse av stoffer

- Befruktning av eggene

- Genetisk uttrykk

- Celleproliferasjon

- Den strukturelle integriteten til celler

- Intercellulær kommunikasjon, etc.

Blant de calmodulin-avhengige proteinkinasene er det nevnt: myosin lettkjedekinase (MLCK), fosforylasekinase og Ca ++ / kalmodulinkinaser I, II og III.

Dermed "informasjonen som kodes av kalsiumsignalene (økning eller reduksjon i dens intracellulære konsentrasjon)" dekodes "av denne og andre kalsiumbindende proteiner, som konverterer signalene til biokjemiske forandringer; med andre ord, calmodulin er et mellomliggende protein i kalsiumavhengige signalprosesser.

Virkningsmekanismen

Calmodulin er et veldig allsidig protein, ettersom dets "mål" -proteiner er betydelig forskjellige i form, sekvens, størrelse og funksjon. Siden det er et protein som fungerer som en "sensor" for kalsiumioner, avhenger dens virkningsmekanisme av endringene indusert i dens struktur og / eller konformasjon når den først binder seg til fire av disse ionene.

Dets virkningsmekanismer kan eksemplifiseres ved kort å gjennomgå dens deltakelse i et par fysiologiske prosesser som sammentrekning av visceral glatt muskel og tilpasning til lukt forårsaket av hårcellene i luktslimhinnen i nesen.

Calmodulin og jevn muskelkontraksjon

Struktur av myosin 1A og calmodulin tverrbroer i aktinbuntene til microvilli. Kilde: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

Skjelett- og hjertemuskelsammentrekning utløses når økningen i cytosolisk Ca ++ når nivåer over 10-6 mol / l og dette ionet binder seg til troponin C, som gjennomgår allosteriske forandringer som påvirker tropomyosin. På sin side beveger tropomyosin seg og utsetter de myosinbindende stedene for aktin, og får kontraktilprosessen til å brenne.

Troponin C eksisterer ikke i glatt muskel, og økningen i Ca ++ over det angitte nivået fremmer dens binding med calmodulin. Ca-calmodulin-komplekset aktiverer myosin lettkjedekinase (MLCK), som igjen fosforylerer denne lette kjeden, aktiverer myosin og utløser kontraktil prosess.

Økningen i Ca ++ skjer ved inntreden fra utsiden eller ut av sarkoplasmatisk retikulum ved virkning av inositoltrifosfat (IP3) frigjort av fosfolipase C i kaskaden aktivert av reseptorer koblet til Gq-protein. Avslapping skjer når Ca ++, ved hjelp av transportører, fjernes fra cytosolen og returnerer til opprinnelsesstedene.

En viktig forskjell mellom begge typer kontraksjon er at Ca ++ i strierte muskler (hjerte og skjelett) induserer allosteriske forandringer ved å binde til proteinet, troponin, mens endringene som produseres av Ca-calmodulin i glatte muskler er kovalente og involverer fosforylering av myosin.

Når virkningen av Ca ++ er avsluttet, kreves det derfor deltakelse av et annet enzym for å fjerne fosfat tilsatt av kinasen. Dette nye enzymet er myosin lettkjedefosfatase (MLCP) hvis aktivitet ikke er avhengig av calmodulin, men er regulert av andre veier.

I virkeligheten opphører ikke den kontraktile prosessen med glatt muskel helt, men sammentrekningsgraden forblir på et mellomnivå som et resultat av balansen i handlingene til begge enzymer, MLCK kontrollert av Ca ++ og calmodulin, og MLCP utsatt til annen reguleringskontroll.

Tilpasning i luktesensorer

Den luktende sensasjonen utløses når luktreseptorer som er lokalisert i cilia av celler som ligger på overflaten av luktslimhinnen, aktiveres.

Disse reseptorene er koblet til et heterotrimerisk G-protein kjent som "Golf" (luktende G-protein), som har tre underenheter: "αolf", "ß" og "γ".

Når luktende reseptorer aktiveres som respons på en lukt, dissosierer underenhetene til dette proteinet og "αolf" -enheten aktiverer enzymet adenylcyklase, og produserer syklisk adenosinmonofosfat (cAMP).

CAMP aktiverer CNG-lignende kanaler (aktivert av sykliske nukleotider) for kalsium og natrium. Disse ionene kommer inn i cellen, depolariserer den og forårsaker igangsettelse av handlingspotensialer hvis frekvens vil bestemme intensiteten til lukten.

Kalsiumet som kommer inn, som har en tendens til å depolarisere cellen, har en antagonistisk effekt av negativ tilbakemelding, noe senere, ved å binde seg til calmodulin og mellom dem lukke kanalen og eliminere den depolariserende stimulansen, selv om den luktige stimulusen vedvarer . Dette kalles sensormatching.

Calmodulin i planter

Planter reagerer også på forskjeller i den intracellulære konsentrasjonen av kalsiumioner ved hjelp av calmodulinproteinet. I disse organismene deler calmodulins mange strukturelle og funksjonelle egenskaper med sine dyre- og gjærpartikler, selv om de er forskjellige i noen funksjonelle aspekter.

For eksempel binder calmodulin i planter seg til korte peptidsekvenser i målproteinene, noe som induserer strukturelle forandringer som endrer deres aktiviteter som respons på interne variasjoner i kalsium.

I hvilken grad calmodulin kontrollerer prosesser analoge med de som forekommer i dyr i planter, er fortsatt en diskusjon i dag.

referanser

1. Brenner B: Musculatur, i: Physiologie, 6. utg; R Klinke et al (red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
2. Ganong WF: Cellular & Molecular Basis of Medical Physiology, i: Review of Medical Physiology, 25. utg. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Introduction to endocrinology, in: Textbook of Medical Physiology, 13. ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, I: Physiologie, 4. utg. P Deetjen et al (red.). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle als Grundbaustein, i: Physiologie, 6. utg; R Klinke et al (red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Zielinski, RE (1998). Calmodulin og calmodulin-bindende proteiner i planter. Årlig gjennomgang av plantebiologi, 49 (1), 697-725.