CANAVAN SYKDOM: SYMPTOMER, ÅRSAKER, BEHANDLINGER - NEVROPSYKOLOGI - 2026

Den Canavan sykdom er en sjelden genetisk lidelse som oppstår fordi de nervecellene i hjernen er skadet og ute av stand til å kommunisere med hver andre . Denne sykdommen er til stede i ethvert samfunn og etnisk gruppe, selv om den er mye hyppigere i den askenaziske jødiske befolkningen og deres etterkommere, der 1 av 6.400-13.000 mennesker er rammet. Utbredelsen over hele verden er ukjent.

Denne sykdommen er innenfor gruppen av leukodystrofier. Denne kategorien omfatter alle genetiske lidelser der myelinskjeden som omgir aksonene til nevroner er skadet, og det er derfor dårlig kommunikasjon mellom nevroner.

Den vanligste og samtidig mest alvorlige formen for denne sykdommen er nyfødt eller spedbarn. Denne formen for Canavan sykdom rammer nyfødte barn eller i deres første leveår.

Barn som lider av denne sykdommen har ingen problemer i løpet av de første månedene av livet, men de begynner å blomstre mellom 3 og 5 måneder. De viktigste symptomene skyldes underskuddet i utviklingen, der barn har motoriske problemer som forhindrer dem i å snu, snu hodet eller sitte uten støtte.

Andre vanlige symptomer er muskelsvakhet (hypotoni), unormal hodeutvikling (makrocefalie) og irritabilitet. I mindre grad kan de også ha problemer med å spise, anfall og søvnproblemer.

En annen mindre vanlig form er Canavan sykdom som begynner i middelbarndommen eller ungdomstiden. Barn og unge med denne sykdommen har problemer med språkutvikling og motorikk, men disse problemene er ofte så milde at de ikke blir identifisert som symptomer på Canavan sykdom.

Forventet levealder for personer med Canavan sykdom er veldig heterogen, og varierer bemerkelsesverdig i henhold til tidspunktet for sykdomsdebut.

Barn som lider av den nyfødte eller infantile formen lever vanligvis bare noen få år, selv om noen når ungdom og veldig få til voksen alder. Mens de som lider av ungdomsformen har en normal forventet levealder.

symptomer

Det er to godt differensierte former for Canavan sykdom: nyfødte eller infantile utbrudd og utbrudd i middelbarndommen eller ungdomstiden.

Neonatal eller begynnelse av spedbarn

Symptomer på Canavan sykdom hos nyfødt eller barndom er veldig alvorlige, vanligvis ikke merkbare før 3-50 måneders alder, og inkluderer makrocefali, tap av motorisk kontroll av hodet og utviklingsmangel. Utviklingsunderskudd blir tydeligere når barnet blir eldre.

De mest alvorlige symptomene er de som er relatert til motoriske problemer, siden barn ikke kan sitte eller stå opp uten støtte, gå eller snakke. Når de blir eldre, kan hypotoni føre til spastisitet.

Selv om de har alle disse motoriske problemene, kan de lære å samhandle sosialt, smile, peke på objekter …

Noen barn lider også av optisk atrofi, noe som forårsaker synsproblemer, selv om de fremdeles kan identifisere gjenstander visuelt.

Når symptomene vokser, blir de verre og forårsaker søvnproblemer, anfall og problemer med å mate. Barnet blir helt avhengig, trenger hjelp til å utføre enhver oppgave.

Levealderen til disse barna er ganske kort, de fleste dør i løpet av få år, selv om noen lever til ungdom eller voksen alder.

Midtbarndom eller ungdomstid

Canavan sykdom med utbrudd i middelbarn eller ungdom er mildere enn den forrige. Symptomene inkluderer noen vanskeligheter med verbal og motorisk utvikling.

Selv om de vanligvis er så milde at de ikke blir identifisert som symptomer på Canavan sykdom, blir denne sykdommen vanligvis diagnostisert etter å ha utført en urinalyse, siden en av markørene er den høye konsentrasjonen av N-acetyl asparaginsyre (NAA) , for sitt forkortelse på engelsk) i urinen.

Fører til

Denne sykdommen er forårsaket av en mutasjon i et gen som heter ASPA. Dette genet er det som styrer enzymet aspartoacylase, som er ansvarlig for nedbrytende NAA-molekyler.

Mutasjonen av ASPA-genet får aspartoacylase til å redusere dens effektivitet, så det vil ikke bryte ned nok NAA-molekyler, og det vil være en høy konsentrasjon av dette stoffet. Jo tidligere denne mutasjonen oppstår, jo dårligere virkninger har den.

Selv om funksjonen av NAA-molekyler ikke er veldig godt forstått, ser det ut til at de er involvert i transport av vannmolekyler gjennom nevroner, og overskuddet av dette stoffet forhindrer at nytt myelin dannes og ødelegger det eksisterende. Dette fører til at forbindelsene mellom nevroner ikke fungerer som de skal, og hjernen ikke klarer å utvikle seg normalt.

Videre kan denne sykdommen arves på en autosomal resessiv måte. Så hvis hvert medlem av paret er en bærer av den patogene varianten av ASPA-genet og de bestemmer seg for å få et barn, vil de sannsynligvis:

• Barnet har sykdommen i 25% av tilfellene.
• Barnet er bærer i 50% av tilfellene, men har ingen problemer.
• Barnet er ikke en gang 25% bærer.

Det er veldig viktig at individer som tilhører befolkningen som er i fare, i dette tilfellet etterkommerne til Ashkenazi-jøder, gjennomgår en genetisk analyse for å sjekke om de har ASPA-genet før de får et barn.

Behandling

Behandlingen avhenger av sykdomsformen og symptomene som hver enkelt person presenterer.

Behandling for nyfødt eller spedbarn Canavan sykdom

Det er for øyeblikket ingen kur mot Canavan sykdom, så tilgjengelige behandlingsformer fokuserer på å forbedre pasientens livskvalitet ved å støtte, gi næring og fuktighet, og forebygge og behandle infeksjoner.

Det anbefales at barn får fysioterapeutisk behandling for å forbedre holdningen og motorikken, for å unngå og behandle kontrakturer og muskelproblemer, for eksempel trykksår. De kan også delta i terapeutiske og pedagogiske programmer for å forbedre sin kommunikasjonsevne.

Behandling med medisiner inkluderer antiepileptika (AEDs) hvis barnet har anfall, acetazolamid ( ^merkenavn Diamox ^® ) for å redusere det intrakranielle trykket, og botulinumtoksininjeksjoner (Botox ^® ) for å behandle spastisitet hvis det er til stede.

Det er nødvendig å gjennomføre en oppfølging hver 6. måned for å sjekke hvilken tilstand barnet er i og hvordan utviklingen går.

Behandling for Canavan sykdom i middelbarn eller ungdom

Mennesker som lider av denne formen for sykdommen opplever mye mildere symptomer, slik at de vanligvis bare trenger terapi for å forbedre språket eller spesialpedagogiske programmer. De trenger ikke medisiner.

Årlig overvåking av barnets tilstand anbefales.

Nye behandlingsterapier

Effektiviteten av andre terapier studeres for tiden i både mennesker og dyremodeller.

Menneskelige studier

- Ikke-viral vektor

Effekten av en genetisk transplantasjon til hjernen til barn med Canavan sykdom blir undersøkt ved bruk av en ikke-viral vektor.

De første resultatene viser at denne typen transplantasjoner tolereres godt av barn og forårsaker noen biokjemiske, radiologiske og metabolske forandringer, men det nytter ikke å kurere sykdommen, så tester blir fortsatt utført (Leone et al 2000, Janson et al. til 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee et al. (2006) gjennomfører en studie der det sunne ASPA-genet blir transplantert forskjellige steder i barns kropp, ved å bruke AAV2 som en vektor. I en av testene der 10 frivillige barn deltok. Hos 3 av dem arbeidet transplantasjonen og nøytraliserte antistoffene, men ingen av barna ble bedre.

- Litiumcitrat

Litiumcitrat kan redusere nivået av NAA-konsentrasjon i hjernen, og det er grunnen til at Assadi et al. (2010) bestemte seg for å gjennomføre et eksperiment der de administrerte litiumcitrat til 6 personer med Canavan sykdom i 60 dager.

NAA-konsentrasjonsnivåer ble funnet i basalgangliene og i hvitstoff i frontalloben, selv om ingen kliniske forbedringer ble funnet.

- Glyserol triacetat

Mangelen på aspartoacylase-enzymer forårsaker lave nivåer av acetat i hjernen, så Mahavarao og teamet hans (2009) bestemte seg for å gi glyserol triacetat til to pasienter med Canaval sykdom for å øke sine acetatnivåer og se om det økte også aspartoacylase-nivåer.

Forbindelsen ble godt tolerert av pasientene, selv om ingen kliniske forbedringer ble funnet. De gjennomfører for tiden studier som administrerer en større mengde glyserol triacetat.

Dyreforsøk

En av måtene å lage dyremodeller som representerer en sykdom er å lage utslettede dyr. Disse dyrene, vanligvis mus, er genetisk modifisert for å fjerne eller endre genet som er endret i sykdommen. I dette tilfellet er det modifiserte genet ASPA-genet.

Dyremodeller brukes for å bedre forstå sykdommen, studere dens biologiske korrelat og verifisere effekten av nye behandlinger.

Matalon et al. (2003) brukte knockout-mus for å teste effekten av genterapi med AAV2 som en vektor. De fant ut at forbedringer hadde skjedd i myelin-skjede, men bare i noen deler, ikke i hele hjernen.

Surendran team i samarbeid med Genzyme Corporation (2004) testet en stamcelletransplantasjonsbehandling. De fant ut at nye oligodendrocytter hadde blitt produsert, men ikke nok til å gjenopprette alle myelin-skjeder.

Et annet team testet en terapi som besto av å erstatte de fungerende asparthoacyclase-enzymer med nye som ble injisert i bukhinnen hos knockout-musene.

De kortsiktige resultatene viste at enzymene klarte å passere blod-hjerne-barrieren (når målet deres) og var i stand til å redusere nivåene av NAA i hjernen betydelig. Selv om disse resultatene er lovende, er en langsgående studie nødvendig for å verifisere langtidseffektene (Zano et al., 2011).

Diagnose

De første tegnene som varsler legene om at noe er galt, er fysiske, spesielt hypotoni og makrocefali.

Normalt, hvis disse tegnene blir observert, blir en neuroimaging-undersøkelse vanligvis utført hos barnet for å sjekke om det er tegn på leukodystrofi, for eksempel en lavere tetthet av hvitt stoff. Det er bemerkelsesverdig at denne testen er mindre effektiv hos barn med Canavan sykdom som begynner i middelbarndommen eller ungdomstiden.

Når barnet har funnet en leukodystrofi, blir det gjort mer spesifikke tester for å utelukke andre sykdommer, blant annet:

• Sjekk NAA-nivåer med:
  • Urinprøve.
  • Analyse av fostervannet (hvis barnet ennå ikke er født).
• Sjekk aktiviteten til aspartat acyklaseenzymer ved:
  • Kulturer av hudceller for å sjekke fibroblastnivåer (selv om denne testen er upålitelig).
  • Nivåer av dette enzymet i hvite blodlegemer og blodplater.
  • Amniocytter (fostercelle) hvis barnet ennå ikke er født.

Det siste trinnet for å bekrefte sykdommen ville være å utføre en genetisk studie som følger:

1. Det blir sjekket om noen av de patogene variantene av ASPA-genet er til stede (de mest kjente er p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter og p.Ala305Glu).
2. Hvis bare en av disse variantene er til stede eller ingen er til stede, utføres en sekvensanalyse.
3. Hvis bare en eller ingen variant finnes i sekvenseringsanalysen, utføres en dupliserings- og sletteanalyse.

referanser

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litiumcitrat reduserer overdreven intra-cerebral N-acetyl aspartat ved Canavan sykdom. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavan sykdom. I R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (s. Internett). Seattle: University of Washington.
4. National Institute of Health, NIH. (21. juni 2016). Canavan sykdom. Innhentet fra Genetics Home Reference.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifisering av aspartoacylase for potensiell bruk i enzymerstatningsterapi for behandling av Canavan sykdom. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.