MITOKONDRIESYKDOMMER: SYMPTOMER, ÅRSAKER, BEHANDLINGER - NEVROPSYKOLOGI - 2026

De mitokondriale sykdommer er en meget heterogen gruppe av lidelser som oppstår som et resultat av dysfunksjon mitokondrie respiratoriske kjeden. De er resultatet av spontane eller arvelige mutasjoner, enten i mitokondrielt DNA eller i kjernefysisk DNA.

Disse mutasjonene fører til endrede funksjoner av proteiner eller RNA (ribonukleinsyre) molekyler som normalt er bosatt i mitokondriene. Den mitokondrie respirasjonskjeden er sammensatt av fem komplekser (I, II, III, IV og V) og to molekyler som fungerer som en kobling; koenzym Q og cytokrom c.

mitokondrier

Det store utvalget av endringer i mitokondriell oksidativ metabolisme, tilstander heterogene tilstander inkludert under navnet mitokondrielle sykdommer. Men for å forstå hva disse lidelsene består av, må vi vite hva mitokondrier er.

Mitokondriell-mitokondriell sykdom

Mitokondrier er cytoplasmatiske organeller involvert i oksidativ fosforylering. De er ansvarlige for å skape mer enn 90% av energien som kroppen trenger for å opprettholde liv og støtte vekst.

Når mitokondrier mislykkes, genereres mindre og mindre energi i cellen og forårsaker celleskader og til og med celledød. Hvis denne prosessen gjentas i hele kroppen, begynner komplette systemer å mislykkes, og livet til personen som lider av det kan bli alvorlig kompromittert.

Sykdommen rammer hovedsakelig barn, men sykdommens begynnelse hos voksne blir stadig mer vanlig.

Hver menneskelige celle er kjent for å inneholde tusenvis av kopier av mitokondriell DNA. Ved fødselen er de vanligvis alle identiske, som kalles homoplasmy. I motsetning til dette kan individer med mitokondrielle lidelser ha en blanding av villtype og mutert mitokondriell DNA i hver celle, som kalles heteroplasmy.

Mens noen mitokondrielle lidelser bare påvirker et enkelt organ, involverer mange andre mitokondrie lidelser flere organsystemer og har ofte nevrologiske og myopatiske trekk. Mitokondriesykdommer kan oppstå i alle aldre.

Utbredelse

Når det gjelder utbredelse, er mitokondrielle lidelser hyppigere enn tidligere antatt, til det punktet å være en av de vanligste arvelige metabolske forstyrrelsene.

Basert på tilgjengelige data er et konservativt estimat for utbredelsen av mitokondriesykdommer 11,5 per 100 000 innbyggere.

Vanligste mitokondriesykdommer

Fordi mitokondrier utfører så mange forskjellige funksjoner i forskjellige vev, er det bokstavelig talt hundrevis av mitokondriesykdommer. Hver lidelse produserer et spekter av symptomer og tegn som kan være forvirrende for pasienter og klinikere i de tidlige stadiene av diagnosen.

På grunn av det komplekse samspillet mellom de hundrevis av gener og celler som må samarbeide for å holde vårt metabolske maskineri kjørende, er det et kjennetegn på mitokondriesykdommer at identiske mitokondrielle DNA-mutasjoner kan produsere ikke-identiske sykdommer.

Noen av de hyppigste syndromene og tegnene på mitokondriell patologi er således følgende:

• Alpers-Huttenlocher syndrom: Det er preget av hypotoni, anfall og leversvikt.
• Ataksisk nevropatisk syndrom: Karakterisert ved epilepsi, dysartri og / eller myopati.
• Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO): Den presenterer ekstern oftalmoplegi, bilateral ptose og mild proksimal myopati.
• Kearns-Sayre syndrom (KSS): Progressiv ekstern oftalmoplegi som begynner før fylte 20 år, pigmentær retinopati, ataksi, myopati, dysfagi, diabetes mellitus, hypoparathyreoidisme, demens.
• Pearson syndrom: Sideroblastisk anemi i barndommen, pancytopeni, eksokrin bukspyttkjertelinsuffisiens, renale tubulære defekter.
• Barndomens myopati og melkesyre acidose: Hypotoni i det første leveåret, føde- og pustevansker. Den dødelige formen kan være assosiert med kardiomyopati og / eller Toni-Fanconi-Debre syndrom.
• Leigh syndrom: Tegn på cerebellar og hjernestamm encefalopati av infantil debut, mors historie om nevrologisk sykdom eller Leigh syndrom.
• Mitokondrielt DNA depletion syndrom (MDS): Oppstår under barndommen og preget av muskelsvakhet og / eller leversvikt.
• Nevrogen svakhet med ataksi og rhinitis pigmentosa (NARP): Perifer nevropati ved debut hos voksne eller sent barn, ataksi, pigmentær retinopati.
• Mitokondriell encefalomyopati med melkesyreacidose og hjerneslag episoder (MELAS syndrom): Episoder som simulerer cerebrovaskulære ulykker før fylte 40 år, anfall og / eller demens og melkesyre acidose.
• Epileptisk myoklonisk myopati med sensorisk ataksi (MEMSA): Karakterisert ved myopati, anfall og cerebellar ataksi.
• Myoklonisk epilepsi med fillete røde fibre (Merrf ): Myoklonus, anfall, cerebellar ataksi, myopati, demens, optisk atrofi og spastisitet.
• Mitrochondrial neurogastrointestinal encefalopati (MNGIE): Oppstart før fylte 20 år, progressiv ekstern oftalmoplegi, ptose, svakhet i lemmer og fordøyelsesproblemer.
• Leber (Lhon) arvelig optisk nevropati: bilateral subakutt smertefri synsnedsettelse. Gjennomsnittsalder for begynnelse ved 24 år. Mer utbredelse hos kvinner enn hos menn med forholdet 4: 1. Karakterisert ved dystoni og hjerte-prekseksjonssyndrom.

symptomer

Symptomene på mitokondriesykdommer er veldig varierte og avhenger av hvor skadene ligger, blant annet.

Noen mitokondrielle lidelser påvirker et enkelt organ, men de fleste involverer flere systemer. Derfor inkluderer de vanligste generelle symptomene på mitokondriesykdom:

• Vekstdefekt
• Psykomotorisk utviklingshemning
• Øyelokk ptose
• Ekstern oftalmoplegi
• Øyesykdommer
• Proksimal myopati
• Trene intoleranse
• Sentral eller perifer hypotoni
• kardiomyopati
• Sensorineural døvhet,
• Optisk atrofi
• Pigmentær retinopati
• Mellitus diabetes
• Mage- og tarmsykdommer
• Malabsorpsjonssyndrom
• Endokrine lidelser
• Hematologiske lidelser

Symptomer relatert til sentralnervesystemet svinger ofte og inkluderer:

• encefalopati
• kramper
• demens
• migrene
• Stroke-lignende episoder
• ataxia
• spastisitet

Fører til

Mitokondriske lidelser kan være forårsaket av defekter i nukleært DNA eller mitokondrielt DNA. Atomgenetiske defekter kan arves på en autosomal dominerende eller autosomal resessiv måte. Mitokondrielle DNA-defekter overføres gjennom mors arv.

Mitokondrielle DNA-delesjoner forekommer vanligvis de novo og forårsaker derfor sykdom hos bare ett medlem av familien.

Faren til et berørt individ er ikke i faresonen for den patogene varianten av mitokondriell DNA, men moren til et berørt individ har generelt den patogene varianten mitokondriell og har eller kan ikke ha symptomer.

Diagnostikk av mitokondriesykdommer

Med mer enn 1000 kjernegener som koder for mitokondrielle proteiner, kan molekylær diagnose være utfordrende.

Av denne grunn er diagnosen mitokondriske sykdommer basert på klinisk mistanke, antydet av dataene fra anamnese, fysisk undersøkelse og resultatene av generelle komplementære undersøkelser. Senere blir spesifikke tester for mitokondriell dysfunksjon utført.

Undersøkelser som vanligvis er nødvendige i prosessen med å studere sykdommen inkluderer:

• Fundus-eksamen som lar deg se inni øyeeplet for å diagnostisere sykdom.
• Elektroencefalografi (EEG).
• Auditiv fremkalte potensialer, somatosensoriske potensialer og visuelt fremkalte potensialer.
• Elektromyogram (EMG).
• Elektronurografisk studie, så vel som neuroimaging-tester som hjerne-CT og spesielt hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI), spektroskopisk MR-undersøkelse kan være veldig nyttig.

For eksempel har det vist seg at bilaterale hyperintensesignaler i basale kjerner er typiske for Leigh-syndrom.

Infarktlignende lesjoner i de bakre hjernehalvdelene er til stede i MELAS-syndrom, mens diffuse unormale signaler fra det cerebrale hvite stoffet blir visualisert i Kearn-Sayre-syndrom.

Forkalkninger av basal ganglia er vanlig ved MELAS og Kearn-Sayre syndrom.

Innledende metabolsk studie

En første metabolske undersøkelse blir også vanligvis utført og deretter diagnostiske bekreftelsestester som morfologiske og histoenzymatiske studier, elektronmikroskopi, biokjemisk studie og genetisk undersøkelse som tar sikte på å demonstrere endringer i mitokondrialt DNA og i fremtiden også kjernefysisk DNA.

Genetisk studie

Når det gjelder den genetiske studien, er det funnet at hos noen individer er det kliniske bildet karakteristisk for en spesifikk mitokondriell lidelse, og diagnosen kan bekreftes ved identifisering av en patogen variant av mitokondriell DNA

I stedet er det i de fleste individer ikke tilfelle, og det er nødvendig med en mer strukturert tilnærming, ved å studere alt fra familiehistorie, blodprøver og / eller cerebrospinalvæske-laktatkonsentrasjon til neuro-imaging-studier, hjertevurdering, og molekylær genetisk testing.

Kliniske studier

Til slutt, i mange individer der molekylær genetisk testing ikke gir mye informasjon eller ikke kan bekrefte en diagnose, kan en rekke forskjellige kliniske studier utføres, for eksempel en muskelbiopsi for respirasjonskjedefunksjon.

Behandling

Det er ingen spesifikk helbredende behandling for mitokondrie sykdommer. Behandling av mitokondriesykdom er i stor grad støttende, lindrende, og kan omfatte tidlig diagnose og behandling av diabetes mellitus, hjerterytme, korreksjon av ptose, erstatning av intraokulære linser for grå stær og kukleær implantasjon for sensorisk hørselstap.

Generelle tiltak

Generelle tiltak inkluderer:

1. Unngå varmestress (feber eller lave temperaturer)
2. Unngå intens fysisk trening. Aerob trening kan imidlertid forbedre muskelens energikapasitet.
3. Unngåelse av medikamenter som deprimerer mitokondriell respirasjonskjede (fenytoin, barbiturater) samt hemmere av mitokondriell proteinsyntese (kloramfenikol, tetracykliner) eller karnitinmetabolisme (valproinsyre).

Farmakologiske tiltak

Blant de farmakologiske tiltakene er:

• Koenzym Q10 (ubikinon): Kraftig antioksidant som overfører elektroner fra kompleksene I og II til cytokrom C.
• Idebenone: Ligner på CoQ10. Den krysser blod-hjerne-barrieren og har antioksidantkraft.
• Vitaminer: Som riboflavin og natriumsuccinat. Behandling med K- og C-vitamin forbedrer oksidativ fosforylering. I noen endringer i mitokondrial respirasjonskjede er isolerte observasjoner av klinisk forbedring rapportert av administrering av tiamin, niacinamid og riboflavin, siden de fungerer som kofaktorer i den mitokondrielle elektrontransportkjeden. Liposyre kan også være effektiv ved å øke cellulær ATP-syntese og lette glukoseutnyttelse og oksidasjon.
• Kortikosteroider og monoaminoksidasehemmere: De kan være effektive, fordi de hemmer peroksydasjon og beskytter membranene.
• L-karnitin: Forbedrer muskelsvakhet, kardiomyopati og tidvis encefalopati.
• L-Tryptophan: Det kan av og til forbedre myoklonus og ventilasjon hos noen pasienter med MERRF.
• Natriumdikloracetat: Inhiberer leversyntesen av glukose og stimulerer bruken av perifert vev, noe som forbedrer oksidativ metabolisme i hjernen. Det skal brukes i forbindelse med tiamin.

Prognose

Mitokondriesykdommer utgjør normalt degenerative prosesser, selv om de i visse tilfeller kan ha et kronisk stasjonært forløp, i form av tilbakevendende nevrologiske manifestasjoner og til og med vise spontan forbedring frem til bedring, som oppstår med godartet COX-mangel.

Prognosen er vanligvis bedre i rene myopatiske former enn encefalopatiske. Sykdommen hos barn er vanligvis mer aggressiv enn hos mennesker der den manifesterer seg som voksne.

Behandlingen generelt oppnår ikke mer enn en avtakelse av den naturlige prosessen, med noen unntak derav er primære prosesser med mangel på CoQ10 eller karnitin.

referanser

1. Chinnery, PF (2014). Mitokondriske lidelser Oversikt. Gene anmeldelser,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Utbredelse og progresjon av mitokondriesykdommer: en studie av 50 pasienter. Muskelnerven, 28, 690–695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO & Castro, M. (2008). Mitokondriesykdommer. Terapeutiske diagnoseprotokoller fra AEP: Pediatric Neurology, 15, 105-112.