GLOBOSIDER: STRUKTUR, BIOSYNTESE, FUNKSJONER OG PATOLOGIER - BIOLOGI - 2026

De globosides er en type av sfingolipid som hører til den heterogene familien av glykosfingolipider og er karakterisert ved å ha i sin struktur en forbindelse polar gruppe glykaner kompleks struktur bundet til et ceramid skjelletet med en glykosid-binding-B.

De er klassifisert i "kloden" -serien med glykosfingolipider ved tilstedeværelse av en sentral struktur av den generelle formen Galα4Galβ4GlcβCer, og deres nomenklatur er vanligvis basert på antall og type sukkerrester i de polare hodene.

Generell struktur for et Globoside (Kilde: BQmUB2010017, via Wikimedia Commons)

I motsetning til andre sfingolipider, er globosider normale bestanddeler av cellemembranene i ikke-nervøse systemiske organer hos mange pattedyr. For eksempel nyrene, tarmen, lungene, binyrene og erytrocytter.

Som alle membranlipider har globosider viktige strukturelle funksjoner i dannelse og orden av lipid-dobbeltlag.

Imidlertid, i motsetning til deres sure eller fosforylerte kolleger, er ikke globosiders funksjon så mye relatert til produksjonen av signalmolekyler, men snarere til deres deltakelse som en del av glykokonjugatene i plasmamembranen.

Struktur

De deler noen strukturelle og funksjonelle likheter med de andre medlemmene i gruppen av glukosfingolipider: cerebrosider, gangliosider og sulfatider; inkludert sammensetningen av hovedskjelettet og biproduktene fra dets metabolisme.

Imidlertid skiller globosider seg fra sure glykosfingolipider (for eksempel gangliosider) med hensyn til ladningen av deres karbohydrat-polare grupper, siden de er elektrisk nøytrale ved fysiologisk pH, noe som ser ut til å ha sterke implikasjoner for deres funksjoner som en del av den ekstracellulære matrisen.

Disse polare hodegruppene har normalt mer enn to sukkermolekyler, blant dem er vanligvis D-glukose, D-galaktose og N-acetyl-D-galaktosamin, og i mindre grad fucose og N-acetylglucosamine. .

Som med de andre sfingolipider, kan globosider være svært forskjellige molekyler, enten med hensyn til de flere kombinasjoner av fettsyrer festet til sfingosinskjelettet eller de mulige variasjoner av oligosakkaridkjedene i den hydrofile delen.

biosyntesen

Veien begynner med syntesen av ceramid i endoplasmatisk retikulum (ER). Sfingosinryggraden dannes først ved kondensasjon av et L-serin og en palmitoyl-CoA.

Ceramid genereres deretter ved virkningen av ceramid-syntaseenzymer, som kondenserer et annet fettsyre-CoA-molekyl med sfingosinryggraden ved karbonet i posisjon 2.

Fortsatt i ER kan de produserte ceramidene modifiseres ved tilsetning av en galaktoserest for å danne galaktoseramider (GalCer), eller de kan i stedet transporteres til Golgi-komplekset enten ved å handle av ceramidoverføringsproteiner (CERT) ) eller ved hjelp av vesikulær transport.

I Golgi-komplekset kan ceramidene glykosyleres for å produsere gluco ceramides (GlcCer).

Legger til kompleksitet

GlcCer produseres på det cytosoliske ansiktet til den tidlige Golgi. Det kan deretter transporteres til luminalflaten av komplekset og deretter glykosyleres av spesifikke glykosidaseenzymer som genererer mer komplekse glykosfingolipider.

De vanlige forløperne til alle glykosfingolipider syntetiseres i Golgi-komplekset ved virkning av glykosyltransferaser fra GalCer eller GlcCer.

Disse enzymene overfører spesifikke karbohydrater fra passende nukleotidsukker: UDP-glukose, UDP-galaktose, CMP-sialinsyre, etc.

Når GlcCer passerer gjennom Golgi-vesikulær handelssystem, blir det galaktosylert for å produsere laktosylceramid (LacCer). LacCer er grenpunktet som forløperne til de andre glykosfingolipidene er syntetisert fra, det vil si molekylet som mer nøytrale polare sukkerrester blir tilsatt til. Disse reaksjonene katalyseres av spesifikke globosidsyntaser.

plassering

Disse lipidene finnes hovedsakelig i menneskelig vev. Som mange glykosfingolipider, er globosider beriket på den ytre overflaten av plasmamembranen til mange celler.

De er spesielt viktige i menneskelige erytrocytter, der de representerer den viktigste typen glykolipid på celleoverflaten.

Som nevnt ovenfor er de dessuten en del av settet med glykokonjugater av plasmamembranene i mange ikke-nervøse organer, hovedsakelig nyrene.

Egenskaper

Funksjonene til globosider har ikke blitt belyst til dags dato, men det er kjent at noen arter øker spredning av celler og bevegelighet, i motsetning til hemming av disse hendelsene forårsaket av noen gangliosider.

Et tetra-glykosylert globosid, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), fungerer i den stedfølsomme gjenkjennelsen av strukturelle forstyrrelser av erytrocytter under celleadhesjonsprosesser.

Nyere studier har bestemt involvering av Gb4 i aktiveringen av ERK-proteiner i karsinomcellelinjer, noe som kan bety dens deltagelse i tumorinitiering. Disse proteinene tilhører den mitogen-aktiverte proteinkinase (MAPK) signaleringskaskade, bestående av elementene Raf, MEK og ERK.

Deres deltakelse som reseptorer for noen bakterietoksiner fra Shiga-familien er rapportert, spesielt globosid Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), også kjent som CD77, uttrykt i umodne B-celler; også som reseptorer for HIV-heftfaktor (gp120) og ser ut til å ha implikasjoner for visse typer kreft og andre sykdommer.

Beslektede patologier

Det er mange typer lipidose hos mennesker. Globosider og deres metabolske veier er spesielt relatert til to sykdommer: Fabry sykdom og Sandhoff sykdom.

Fabry sykdom

Det refererer til en arvelig systemisk kjønnsbundet lidelse, først sett hos pasienter med flere lilla flekker i navlestrømområdet. Det påvirker organer som nyrer, hjerte, øyne, ekstremiteter, en del av mage- og nervesystemet.

Det er produktet av en metabolsk defekt i enzymet ceramide trihexosidase, ansvarlig for hydrolyse av trihexosiceramid, et mellomprodukt i katabolismen av globosider og gangliosider, som forårsaker en opphopning av disse glykolipidene i vevene.

Sandhoff sykdom

Denne patologien ble opprinnelig beskrevet som en variant av Tay-Sachs sykdom, relatert til metabolismen av gangliosider, men dette presenterer også akkumulering av globosider i innvollene. Det er en arvelig lidelse med autosomale resessive mønstre som gradvis ødelegger nevroner og ryggmarg.

Det har å gjøre med fraværet av formene A og B av enzymet ß-N-acetylheksosaminidase på grunn av mutasjoner i HEXB-genet. Disse enzymene er ansvarlige for et av nedbrytningstrinnene for noen glykosfingolipider.

referanser

1. Bieberich, E. (2004). Integrering av glykosfingolipidmetabolisme og beslutninger av skjebnenes skjebne i kreft og stamceller: Gjennomgang og hypotese. Glycoconjugate Journal, 21, 315–327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Enzymatisk defekt i Fabrys sykdom. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163–1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., & Russo, D. (2013). Glykosfingolipider: syntese og funksjoner. FEBS Journal, 280, 6338–6353.
4. Eto, Y., & Suzuki, K. (1971). Sphingoglykolipider i hjernen i Krabbes globoidcelle leukodystrofi. Journal of Neurochemistry, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, CA, Barber, KR, & Grant, CWM (1997). Globoside som en membranreseptor: en vurdering av oligosakkaridkommunikasjon med det hydrofobe domene †. Biokjemi, 31 (97), 8539-8547.
6. Merrill, AH (2011). Sphingolipid og glykosfingolipid metabolske veier i en periode med sfingolipidomics. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA, & Hoe, J. (2012). Globoside fremmer aktivering av ERK ved interaksjon med epidermal vekstfaktorreseptor. Biochimica et Biophysica Acta, 1820 (7), 1141–1148.
8. US Department of Health & Human Services (2008). Genetikk Hjem Referanse Sandhoff sykdom. Hentet fra www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., & Tibbles, J. (1974). En ny variant av Sandhoffs sykdom. Pediat. Res., 8, 628-637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y., & Ogiu, T. (1981). Sandhoff sykdom. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503–512.
11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, E. (2018). Polare lipider i kosmetikk: nyere trender innen ekstraksjon, separasjon, analyse og hovedapplikasjoner. Phytochem Rev, 7, 1–32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., & Kiso, N. (1962). Struktur av hovedglobosiden av humane erytrocytter. Journal of Biochemistry, 52 (3).