HEPARANSULFAT: FUNKSJONER, SYNTESE, FORHOLD TIL SYKDOMMER - BIOLOGI - 2026

Den heparansulfat er en ekstracellulær matriks proteoglycan. I tillegg eksisterer den på celleoverflaten til forskjellige celler, inkludert kutane fibroblaster og veggen i aorta. Heparansulfat kan finnes i fri form eller ved å lage en rekke heparansulfatproteoglykaner (HSPG).

Blant de HSPG-er som er kjent, er de som er en del av cellemembraner (syndekaner), de som er forankret til cellemembranen (glypikaner) og de som utgjør den ekstracellulære matrisen (perlecan, agrin og collagen XVIII).

Kjemisk struktur av heparansulfat: Kilde: Roland Mattern

Heparansulfat er som heparin en del av glykosaminoglykansk-familien. Faktisk er de strukturelt veldig like, men små forskjeller gjør at de har forskjellige funksjoner.

Den er sammensatt av rikelig med D-glukuronsyreenheter med underenheter av N-acetylglukosamin gjentatte ganger og vekselvis. Den inneholder også D-glukosaminrester som kan sulfateres eller acetyleres.

Heparansulfat er i stand til å binde veldig spesifikt til visse proteiner, disse kalles HSBP for dets forkortelse på engelsk (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

HSBPer er et heterogent sett med proteiner, hver og en relatert til forskjellige fysiologiske prosesser som: immunsystemet, de strukturelle proteiner i den ekstracellulære matrisen, cellekobling, morfogenese, lipidmetabolisme eller cellereparasjon, blant andre.

På denne måten kan noen av strukturene som binder seg til heparansulfat nevnes: cytokiner, kjemokiner, koagulasjonsfaktorer, vekstfaktorer, komplementproteiner, kollagenfibre, vitronektin, fibronektin, transmembranreseptorer (TLR4) eller proteiner celleheft, blant andre.

Egenskaper

Heparansulfat i den ekstracellulære matrisen er i stand til å samvirke med forskjellige molekyler, for eksempel proteiner fra selve matrisen og vekstfaktorer.

Heparansulfat sies å virke som 1) fri form 2) eller festet til HSBPs på den ekstracellulære matrisen eller på overflaten av cellemembraner, avhengig av omstendigheter og behov.

Når den fungerer fritt, fragmenterer den ved å ha en løselig form. Heparansulfat er nyttig i betennelse eller i vevsskadeprosesser, slik at det bidrar til vevsreparasjon under fysiologiske forhold.

På det dendritiske celle-nivået er det i stand til å binde og aktivere TLR4-reseptorer. Dette får den dendritiske cellen til å modnes og utføre sine funksjoner som en antigenpresenterende celle.

Hjertefibroblaster har også disse reseptorene, og på dette nivået fremmer deres aktivering økningen i interleukin -1ß (IL1- ß) og uttrykket av ICAM-1 og VCAM-1 reseptorer. Dette viser at den aktivt deltar i reparasjonen av hjertevev.

På den annen side beskytter heparansulfat integriteten til det vaskulære endotelet. Blant de mest fremtredende handlingene på dette nivået er: det regulerer mengden lipider i endotelet, lagrer vekstfaktorer og deltar i bindingen av enzymet superoksyd-dismutase på endotelet (antioksidantvirkning).

Alle disse funksjonene forhindrer protein ekstravasasjon i det ekstravaskulære rommet.

syntese

Heparansulfat syntetiseres av de fleste celler, spesielt fibroblaster.

Imidlertid antas det at endotelcellene i vaskulærveggen spiller en grunnleggende rolle i reguleringen av koagulering og trombotiske prosesser.

Det har blitt sett at mange av dets handlinger har å gjøre med hemming av blodplate-aggregering og aktivering og oppløsning av koagulatet ved aktivering av plasminogen.

Derfor antas det at disse cellene syntetiserer minst 5 typer heparansulfat og at noen av dem binder seg til visse koagulasjonsfaktorer. Blant enzymene involvert i syntesen av heparansulfat er glykosyltransferaser, sulfotransferaser og epimerase.

Heparansulfat og kreft

Både heparansulfat og heparansulfatproteoglykaner (HSPG) er involvert i forskjellige mekanismer som favoriserer noen onkogene patologier.

Videre har det blitt sett at det er en overuttrykk av HSPG i celler i bryst-, bukspyttkjertel- eller tykktarmskreft.

Blant de involverte faktorene er forstyrrelser i biosyntesen av heparansulfat og HSGP, strukturelle forandringer av begge molekyler, intervensjon i regulering av apoptose, stimulering av unndragelsen av immunsystemet, økt syntese av heparanaser.

Biosynteseforstyrrelser og strukturelle forandringer

Det antas at en forstyrrelse i heparansulfatbiosyntese eller strukturelle forandringer i HSPG kan påvirke utviklingen og progresjonen av visse typer neoplasmer og solide svulster.

En av mekanismene for onkogen induksjon er overstimulering av fibroblastvekstfaktorreseptorer ved modifisert HSPG; og dermed øke den mitotiske kapasiteten og DNA-syntese av kreftceller (tumorangiogenese).

Likeledes virker det på stimulering av blodplate-avledede vekstfaktorreseptorer, med lignende konsekvenser.

Regulering av apoptose

Heparansulfat og HSPG har også vist seg å spille en kritisk rolle i reguleringen av celleapoptose, så vel som cellepenning (aldring).

Unngåelse av immunforsvaret

En annen mekanisme som er involvert er evnen til å undertrykke den cellulære responsen, og favoriserer tumorprogresjon på grunn av unndragelsen av immunsystemet.

Videre kan heparansulfatproteoglykaner tjene som biomarkører for tilstedeværelse av kreft, og kan igjen brukes som et mål for immunterapi med spesifikke antistoffer eller andre medisiner.

De påvirker også medfødt immunitet, da det er kjent at NK-celler aktiveres mot kreftceller når de binder seg til HSGPs, gjennom gjenkjennelse av ligand av den naturlige cytotoksiske reseptoren (NCR).

Kreftceller fremmer imidlertid en økning i heparanaseenzymer, noe som resulterer i redusert interaksjon av NK-morderen-cellreseptorene med HSGP (NCR-HSPG).

Økt celledifferensiering

Endelig er strukturene til heparansulfat og modifisert HSPG relatert til tilstanden til celledifferensiering. Celler som overuttrykker modifiserte heparansulfatmolekyler er kjent for å redusere evnen til å differensiere og øke evnen til å spre seg.

Nedbryting av heparansulfat

Økt syntese av visse enzymer, så som heparanaser, metalloproteinaser, så vel som virkningen av reaktive oksygenarter og leukocytter, virker ved å nedbryte både heparansulfat og HSPG.

Økte heparanas ødelegger endotelets integritet og øker sannsynligheten for kreftmetastase.

Virusreseptor

Det antas at heparansulfat-peptidoglykan kan være involvert i bindingen av HPV-virus til celleoverflaten. Imidlertid er det fortsatt mange kontroverser rundt det.

Når det gjelder herpesvirus, er bildet mye tydeligere. Herpesvirus har overflateproteiner kalt VP7 og VP8 som binder seg til heparansulfatrester på celleoverflaten. Deretter oppstår fusjonen.

På den annen side, i dengue-infeksjon, favoriseres bindingen av viruset til cellen av de negative ladningene som heparansulfat har, som tiltrekker viruset.

Dette brukes som en koreceptor, noe som letter virusets tilnærming til celleoverflaten, for senere å binde seg til en reseptor som lar viruset komme inn i cellen (endocytose).

En lignende mekanisme oppstår når det gjelder respiratorisk syncytialvirus, siden virusets overflate G-protein binder seg til heparansulfat og deretter binder seg til kjemokinreseptoren (CX3CR1). Slik klarer viruset å komme inn i vertscellen.

Heparansulfat og dets forhold til Alzheimers og Parkinsons sykdom

I studien av disse sykdommene har forskere funnet ut at det er en intracellulær nedbrytning eller endring av fibrilene til Tau-proteinet når de binder seg til heparansulfat-peptidoglykaner.

Mekanismen ser ut til å være lik nedbrytningen produsert av prioner. Dette forårsaker nevrodegenerative forstyrrelser kalt tauopatier og synukleopatier, for eksempel Alzheimers, Picks sykdom, Parkinsons eller Huntingtons sykdom, blant andre.

referanser

1. Heparansulfat. Wikipedia, The Free Encyclopedia. 8 apr 2019, 14:35 UTC. 5. august 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparansulfat og Heparansulfatproteoglykaner ved kreftinitiering og -progresjon. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 483. Tilgjengelig fra: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparan sulfates: strukturelle studier og kjemiske modifikasjoner. 1992. Avhandling presentert for å oppnå graden doktor i kjemiske vitenskaper fra University of Buenos Aires. Tilgjengelig på: digitalt bibliotek.
4. García F. Grunnleggende om immunobiologi. 1997. Første utgave. National Autonomous University of Mexico. Tilgjengelig på: books.google.co.ve
5. "Tauopati." Wikipedia, The Free Encyclopedia. 7. nov 2018, 09:37 UTC. 9. august 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue-virus: struktur og virussyklus. Infisere. 2011; 15 (1): 33-43. Tilgjengelig på: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Er patogenesen av det humane respiratoriske syncytiale viruset en risikofaktor for utvikling av astma fra barndommen? Tidsskrift for Det medisinske fakultetet til UNAM. 2018; 61 (3): 17-30. Tilgjengelig på: medigraphic.com