INFLAMASOME: AKTIVERING OG FUNKSJONER - BIOLOGI - 2026

Den inflammasome er en kompleks sammensatt av flere proteindomener som befinner seg i cellens cytosol, hvis funksjon er å virke som reseptorer og sensorer for det naturlige immunsystemet. Denne plattformen er en forsvarsbarriere mot inntreden av sykdomsfremkallende mikroorganismer, som utløser en inflammatorisk respons formidlet av aktivering av caspase-1.

Flere studier på mus indikerer inflammasomets rolle i utseendet til alvorlige sykdommer for folkehelsen. Av denne grunn er utdypingen av medisiner som påvirker inflammasomet for å forbedre inflammatoriske sykdommer blitt studert.

Strukturen til det inflamøse. Av Haitao Guo, fra Wikimedia Commons.

Inflammasomer induserer inflammatoriske, autoimmune og nevrodegenerative sykdommer, som multippel sklerose, Alzheimers og Parkinson. I tillegg til metabolske forstyrrelser som åreforkalkning, diabetes type 2 og overvekt.

Funnet ble gjort av en gruppe forskere under ledelse av Dr. Tschopp (Martinon 2002). Dannelsen av denne strukturen skyldes induksjon av immunresponsen, hvis formål er å eliminere patogene mikroorganismer eller fungere som en sensor og aktivator av cellulære inflammatoriske prosesser.

Montering av denne plattformen produserer stimulering av procaspase-1 eller procaspase-11, som deretter forårsaker dannelse av caspase-1 og caspase-11. Disse hendelsene fører til produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner av interleukin-1-typen, kalt interleukin-1 beta (IL-1β) og interleukin-18 (IL-18), som kommer fra proIL-1β og proIL-18.

Inflammasomer er viktige strukturer, aktivert av en rekke PAMP-er (patogen-assosierte molekylære mønstre) og DAMP-er (skade-assosierte molekylære mønstre). De induserer spaltning og frigjøring av de pro-inflammatoriske cytokinene interleukin-1 beta (IL-1β) og interleukin-18 (IL-18). De dannes av en nukleotidbindende domenereseptor (NLR) eller AIM2, ASC og caspase-1.

Aktivering av inflammasomet

Inflammasomer er soldater som vises i cytosol. Denne typen respons skyldes tilstedeværelsen av mistenkelige midler som PAMPs og DAMPs (Lamkanfi et al, 2014). Aktivering av cytoplasmatiske nukleotidbindende domene (NLR) familiereseptorer skaper komplekset.

Noen eksempler er NLRP1, NLRP3 og NLRC4, så vel som andre reseptorer som den såkalte fraværende i melanom 2 (AIM2). Innenfor denne gruppen er inflammasomet som er blitt evaluert i større grad NLRP3, på grunn av dets store patofysiologiske betydning i smittsomme og inflammatoriske prosesser. Adapterproteinet ASC og effektorprotein caspase-1 deltar også.

Fødsel av NLRP3

NLRP3-inflammasomet oppstår som respons på en gruppe signaler som kan være bakterie-, sopp-, protozoal- eller virale komponenter. I tillegg til andre faktorer som adenosintrifosfat (ATP), silika, urinsyre, visse poreinduserende giftstoffer, blant mange andre (Halle 2008). Strukturen til NLRP3 er vist i figur 1.

NLRP3-inflammasomet aktiveres av forskjellige signaler, som ligner fyrverkeri, som signaliserer at denne strukturen begynner å fungere. Eksempler er utgangen av kalium fra cellen, produksjon av oksygenreaktive komponenter i mitokondriene (ROS), frigjøring av kardiolipin, mitokondrielt DNA eller cathepsin.

Molekylære signaler relatert til patogene (PAMP) eller fareinduserende (DAMP) mikroorganismer, og proinflammatoriske cytokiner (som TNF-a, IL-1β, IL-6, IL-18), vekker NF-kB. Dette er signalet for aktivering av NLRP3-inflammasomet. Det induserer produksjonen av NLRP3, pro-IL1β og pro-IL-18, og av pro-inflammatoriske cytokiner som IL-6, IL-8 og TNF-a, blant andre.

Et påfølgende signal ber NLRP3-inflammasomet om å samles slik at NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1-komplekset deretter vises, og informerer caspase-1 om at det må aktiveres. Det etterfølgende trinn induserer at pro-IL-1β og pro-IL-18 modnes, og IL-1β og IL-18 har sin opprinnelse i deres aktive former.

IL-1β og IL-18 er cytokiner som støtter den inflammatoriske prosessen. I forbindelse med disse hendelsene kan apoptose og piroptose også vises.

NLRP3 aktiveringsmodeller. Av Rjoo317, fra Wikimedia Commons.

Funksjoner av den inflammasome

NLRP3-inflammosomet finnes i makrofager, monocytter, dendritiske celler og nøytrofiler. Det kan være en engel når den angriper smittestoffer ved å aktivere den inflammatoriske prosessen. Eller tvert imot, en demon som kan indusere avansement av forskjellige sykdommer. Dette er forårsaket av en uordnet og ukontrollert aktivering når reguleringen av dette påvirkes.

Den inflammasome er den viktigste aktøren i hendelser av fysiologi og patologi av noen sykdommer. Det er observert å være involvert i plager assosiert med betennelse. For eksempel type 2-diabetes og aterosklerose (Duewell et al, 2010).

Noen studier viser at autoinflammatoriske syndromer skyldes problemer i reguleringen av NLPR3, noe som forårsaker en veldig dyp og forstyrret kronisk betennelse, tilsynelatende forbundet med produksjonen av IL-1β. Ved bruk av antagonister mot dette cytokinet reduserer sykdommen dens skadelige effekter på berørte individer (Meinzer et al, 2011).

Roll av inflammasomer i utviklingen av sykdommer

Noe forskning har vist at inflammasomer er viktige i skaden forårsaket under leversykdom. Imaeda et al. (2009) antyder at NLRP3-inflammasomet virker ved acetaminophen-hepatotoksisitet. Disse studiene observerer at mus behandlet med acetaminophen og mangel på NLRP3 har lavere dødelighet.

NLRP3-inflammasomet fungerer som regulator for tarmhomeostase ved å modulere immunresponsen til tarmens mikrobiota. Hos mus med NLRP3-mangel endres mengde og type mikrobiota (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

Avslutningsvis kan inflammasomet fungere på den gode siden som en molekylær plattform som angriper infeksjoner, så vel som på den mørke siden som en aktivator av Parkinson, Alzheimers, diabetes mellitus type 2 eller åreforkalkning, for bare å nevne noen.

referanser

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflammasomer i helse og sykdom. Naturen 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Den inflammasome: en molekylær plattform som utløser aktivering av inflammatoriske caspaser og prosessering av proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomer: virkningsmekanisme, rolle i sykdommer og terapeutika. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mekanismer og funksjoner av inflammasomer. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). NALP3-inflammasomet er involvert i den medfødte immunresponsen mot amyloid-beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). NLRP3-inflammasomer er nødvendige for aterogenese og aktiveres av kolesterolkrystaller. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukin-1 målrettet medisiner i familiær middelhavsfeber: en caseserie og en gjennomgang av litteraturen. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Kontroll av intestinal homeostase, kolitt og kolitt-assosiert kolorektal kreft ved de inflammatoriske caspaser. Immunitet, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012