MONOCYTTER: EGENSKAPER, FUNKSJONER, VERDIER, SYKDOMMER - BIOLOGI - 2025

De monocytter er blodceller som tilhører en leukocytt subpopulasjon kalt mononukleære fagocytt-systemet. De har en felles opprinnelse med andre fagocytter i hematopoietiske stamceller. De er ansvarlige for regulering av medfødt og tilpasningsdyktig immunitet, samt vevsoppussing og homeostase.

Det er to undergrupper av monocytter som er forskjellige i deres funksjoner og destinasjoner, nemlig: 1) en som produserer makrofager etter ekstravasasjon fra den perifere sirkulasjonen; 2) en annen som under inflammatoriske tilstander skiller seg ut i inflammatoriske dendritiske celler.

Kilde: Dr Graham Beards

Makrofager er fagocytiske celler bosatt i lymfoide og ikke-lymfoide vev. De er involvert i stabilitet i vevshomeostase ved å eliminere apoptotiske celler. I tillegg besitter de et bredt spekter av reseptorer som gjenkjenner patogener.

For deres del spesialiserer dendritiske celler seg i prosessering og presentasjon av antigener, og i å kontrollere responsen fra B- og T-celler.

I tillegg til å forsvare seg mot infeksjoner, kan monocytter bidra til utvikling av sykdommer, for eksempel åreforkalkning og multippel sklerose, eller omvendt kan de bidra til muskelregenerering etter skade, og til nedbrytning av amyloidfibriller i Alzheimers sykdom.

kjennetegn

Monocytter er celler med uregelmessig form. De har en nyreformet kjerne. De har vesikler i cytoplasmaet. Diameteren varierer fra 16 til 24 um. Når monocytter er farget med Wrights flekk, virker deres cytoplasma blåaktig i fargen.

De er avledet fra pluripotente stamceller fra benmargen. Monocytter produseres av flere mellomstadier og stadier, inkludert: 1) en vanlig myeloid progenitor (CMP); 2) en granulocytt-makrofagforfader (GMP); 3) makrofag-dendritisk celleforfader (MDP).

De har plastisitet fordi de kan bli makrofager eller dendritiske celler. De blir makrofager når de kommer inn i vev eller kan differensiere til inflammatoriske dendritiske celler.

Hos mennesker utgjør monocytter 8% av leukocytter og har en halveringstid på 70 timer, mens hos mus utgjør 4% av leukocytter og har en halveringstid på 17 timer.

Basert på uttrykk av kjemokinreseptorer er monocytter delt inn i to hovedgrupper. Hos mennesker er disse: CD14 ⁺⁺ CD16 ^- og CD14 ⁺ CD16 ⁺ . I musen er disse Gr-1 ^hei og Gr-1l ^ow .

Monocyttutvikling bestemmes av ekspresjonen av spesifikke transkripsjonsfaktorer, så som PU.1, og forskyvningsfaktorene CCAAT, AML-1B, Sp-1, GATA-1 og -2.

Opprinnelse og utvikling

Gjeldende musebaserte modeller foreslår at monocytter stammer fra benmargen fra hematopoietiske stamceller (HSC), som utvikler seg mot dannelsen av en granulocytt-makrofag (GMP) stamfader, som er danner en makrofag-dendritisk celleforfader (MDP) og en vanlig monocyttforfader (cMoP).

I lumen i blodkar, ved stabil tilstand, skiller cMoP seg først inn i LY6C ^hi- celler , og deretter i LY6C- ^lave celler . Mus LY6C- ^lave celler (deres humane ekvivalent er CD14 ^lav CD16 ⁺ ), blir blodboende makrofager i stedet for monocytter selv, og beveger seg på overflaten av endotellumen.

LY6C ^lave celler koordinerer stressresponsen i lumen, og reagerer, via den 7 toll-lignende reseptoren, på signaler om lokal skade, noe som induserer rekruttering av nøytrofiler. Dette utløser nekrose av endotelet og følgelig, LY6C ^lave monocytter, renser cellevfallet .

Mus LY6C ^hi celler (deres humane ekvivalent er CD14 ⁺ ) representerer de "klassiske monocytter." De rekrutteres på steder med betennelse som fungerer som forløpere til perifere mononukleære fagocytter. LY6C ^hi- celler spiller en viktig rolle i vertens respons på angrep av patogener, for eksempel Listeria monocytogenes.

Monocytt-avledede makrofager

Begrepet makrofag refererer til store fagocytiske monumentale celler. Avhengig av vevet de finnes i, får makrofager spesifikke navn.

Makrofager kalles Kupffer-celler i leveren, alveolære makrofager i lungene, histiocytter i bindevev, osteoklaster i bein, mikroglia i hjernen og Langerhans celler i huden. De er også oppkalt etter organet der det finnes, for eksempel lymfeknute, tymus eller endokrine makrofager.

Under jevn tilstand opprettholdes de vevs bosatte makrofagpopulasjonene ved sin lokale spredning. Når det er betennelse, skjer imidlertid en hurtig rekruttering av forløperceller inn i makrofagrommet til det respektive vevet.

Differensieringen av LY6C ^lave monocytter til makrofag involverer endringer i ekspresjonen av gener, som bestemmer de fenotypiske endringene og uttrykket av overflateantigener assosiert med makrofagen. Det er to typer makrofager, nemlig: M1-makrofager eller inflammatoriske makrofager; M2-makrofager eller betennelsesdempende (eller regulatoriske) makrofager.

M1-makrofager reagerer sterkt på invasjon av patogener og andre skadelige signaler gjennom dannelse av proinflammatoriske cytokiner, og syntese av nitrogenoksid og reaktive oksygenarter. M2-makrofager har tolerogene og gjenopprettende egenskaper.

Monocytt-avledede dendritiske celler

Klassiske dendritiske celler utvikler seg fra en makrofag-dendritisk celle (MDP) stamfader, kalt en preklassisk dendritisk celle. Dendritiske celler dannes fra monocytter som vandrer gjennom endotelet i ablumenal - lumenal retning. Monocytter i endotelmatriksen utvikler seg til makrofager.

Rekruttering av LY6C ^hi celler skjer på stedet for betennelse. De rekrutterte LY6C ^hi- cellene forvandles til dendritiske celler, som vandrer til lymfeknuter. LY6C- ^hi- monocyttene konverteres til CX ₃ CR1 ⁺ D14 ⁺ dendritiske celler . Preklassiske dendritiske celler konverteres til CD103 ⁺ .

Når betennelse oppstår i huden ved bestråling med UV-lys, kommer LY6C ^hi monocytter inn i overhuden og blir celler med Langerhans celleegenskaper . Disse cellene finnes vanligvis også i slimhinneepitelene i skjede- og munnhulen.

De dendritiske cellene i vaginalepitel rekonstitueres av forløperceller i benmargen. Under inflammatoriske tilstander blir de repopulert av monocytter LY6C ^hei .

Egenskaper

Roll av monocytter ved infeksjon

Hos friske individer består monocytter i perifert blod av 90% klassiske monocytter (CD14 ⁺⁺ CD16 ⁺⁺ ). De resterende 10% er CD16 ⁺ monocytter (CD14 ⁺⁺ CD16 ⁺ mellomprodukter ) og ikke-klassiske monocytter (CD14 ⁺ CD16 ⁺ ).

Under infeksjoner eller skader, reagerer nøytrofiler raskt (innen få timer). Imidlertid modulerer monocytter betennelse gjennom produksjonen av cytokiner, så som IL-1β, IL-6, TNF-a, og inducerbar nitrogenoksydsyntase. Hver type monocytt reagerer forskjellig på stimuli.

For eksempel induserer klassiske monocytter under infeksjon med Candida albicans Th7-immunresponsen. Mens ved infeksjon med Aspergillus fumigatus har klassiske monocytter og CD16 ⁺ lignende fagocytosekapasiteter, og klassiske monocytter hemmer spiring av conidia.

Under infeksjonsforhold øker antallet CD16 ⁺ monocytter . Dette er observert hos gravide kvinner med malaria (Plasmodium spp.) Og koinfisert med HIV. Monocytter kan redusere antall parasitter, fagocytisere infiserte erytrocytter via opsonisk eller ikke-opsonisk fagocytose.

Imidlertid kan monocytter bidra til de alvorlige manifestasjonene av malaria, noe som påvirker de fysiologiske funksjonene til verten og fører til utseendet av patologier. Monocytter, dendritiske celler og makrofager spiller også en kritisk rolle i patogenesen av HIV.

Roll av monocytter i angiogenese og aterogenese

Monocytter hoper seg opp i veggen på voksende kar, noe som tyder på at de bidrar til aterogenese. De danner ikke vaskulære nettverk, men de etterligner endotelceller, som de har fenotypiske egenskaper og overflatemarkører med.

Når monocytter i perifer sirkulasjon vandrer fra det vaskulære til det ekstravaskulære rommet, modnes de til makrofager. Konkret har M2-makrofager proangiogene funksjoner: de fremmer vaskulær ombygging under vevsreparasjon.

Et kjennetegn ved dannelsen av aterosklerotisk plakett er akkumulering av lipoproteiner i den intime regionen av arterien, som er ledsaget av rekruttering av monocytter fra sirkulasjonen.

Monocytter migrerer til det subendoteliale rommet og interagerer med komponenter i den ekstracellulære matrisen, slik som kollagen I, hovedbestanddelen av veggen i arteriene. Det etableres en sterk interaksjon mellom den ekstracellulære matrisen og monocytter.

Lipoproteiner med lav tetthet (LDL), beholdt av proteoglykaner i den ekstracellulære matrisen, blir fanget opp av makrofager. Matrismetalloproteinaser (MMPs) er viktige for ateroklerotisk plakkdannelse. Makrofager er ansvarlige for å produsere urokinase som aktiverer MMP-er.

Roll av monocytter i betennelse

Monocyt undergrupper markører for mange inflammatoriske tilstander, for eksempel akutt hjerteinfarkt, hjerneslag, sepsis, revmatoid artritt, HIV og hemodialyse. For eksempel har pasienter med hjerteinfarkt og ventrikulær aneurisme mange flere monocytter enn individer uten disse patologiene.

Monocytter og makrofager er den viktigste kilden til cytokiner, som fungerer som intercellulære budbringere, og regulerer celleproliferasjon, differensiering og migrasjon. De viktigste cytokinene som er involvert i hjertesvikt er tumor nekrose faktor (TNF) og interleukin IL6.

En studie av inflammatoriske prosesser hos pasienter med hjertesvikt viste at TNF, TNFR1 og TNFR2 er prediktorer for dødelighet i den undersøkte populasjonen. IL6 er ikke en markør for betennelse, men har en direkte skadelig effekt på myokardiet.

Terapeutisk modulering av cytokinsystemet i kliniske studier har ikke vært vellykket hos mennesker. En annen strategi består av bruk av carvedilol, en ikke-selektiv beta-adrenoreceptor-antagonist, som reduserer produksjonen av TNF av monocytter.

Fenofibrat, et derivat av fibrinsyre, hemmer signifikant frigjøring av monocytt-avledede cytokiner, så som IL1, IL6 og MCP-1.

Monocyttnivåer i blodet

Kvantitativ analyse av de forskjellige typer leukocytter i blodet indikerer følgende normale verdier: båndformer (nøytrofile granulocytter), 3-5%; segmentert (nøytrofile granulocytter), 40–75%; eosinofiler (granulocytter), 2–4%; basofiler (granulocytter), 0–1%; lymfocytter, 25–40%; monocytter, 2–8%.

Det normale antallet monocytter i blodet er mellom 0 og 800 celler / ul, og den normale gjennomsnittsverdien er 300 celler / µl (0,3 x ¹⁰⁹ celler / L). Kroniske inflammatoriske prosesser er assosiert med monocytose, som er en økning i antall monocytter. Den absolutte verdien overstiger 800 celler / ul (> 0,8 x ¹⁰⁹ celler / l).

Noen lidelser assosiert med monocytose er inflammatoriske sykdommer, som tuberkulose, syfilis og subkutan bakteriell endokarditt, granulomatose / autoimmun, systemisk lupus erimatous, revmatoid artritt og temporær arteritt.

Ondartede lidelser som forårsaker monocytose inkluderer preleukemi, nymfocytisk leukemi, histiocytose, Hodgkins sykdom, ikke-Hodgkins lymfom og karsinomer.

Monocytopenia er en reduksjon i antall monocytter (mindre enn 200 celler / ul; 0,2 x ¹⁰⁹ celler / L). Det oppstår som respons på stress, endotoksemi, og etter administrering av glukokortikoider, interferon alfa og TNF-alfa.

Noen lidelser assosiert med monocytopeni er kronisk lymfocytisk leukemi, syklisk neutropeni og alvorlig termisk skade.

Beslektede sykdommer: kreft

Monocytter, i tillegg til å ha en viktig rolle i det medfødte immunforsvaret for å forsvare verten mot patogene mikrober, deltar også i patogenesen og progresjonen av sykdommer som åreforkalkning, multippel sklerose og tumormetastase.

Inflammatoriske M1-makrofager er involvert i eliminering av unødvendige tumorceller, men M2-tumorassosierte makrofager (TAMs) kan hemme antitumorresponsen, øke tumorveksten og fremme metastase.

På grunn av dette er tilstedeværelsen og mengden av TAM korrelert med en dårlig forventet levealder for pasienten. Hos mus der milten er fjernet, viser de en reduksjon i antall TAM, og det er grunnen til at redusert tumorvekst og metastase blir observert.

Innenfor det hypoksiske miljøet til svulsten er TAM sterkt påvirket av utskillelsen av signalmolekyler, immunsystemets celler og tumorceller. Invasive TAMs produserer vekstfaktorer som EGF, som fremmer tumorvekst.

I tillegg produserer TAM faktorer som VEGF, som fremmer blodkarvekst og metastase. En annen faktor produsert av TAM er VEGFR1, som er involvert i dannelsen av en premetastatisk nisje.

referanser

1. Abbas, AK, Lichtman, AH, Pillai, S. 2017. Cellular and molecular immunology. Elsevier, Amsterdam.
2. Auffray, C., Sieweke, MH, Geissmann, F. 1009. Blodmonocytter: utvikling, heterogenitet og forhold til dendritiske celler. Årlig gjennomgang av immunologi, 27, 669–92.
3. Delves, PJ, Martin, SJ, Burton, DR, Roitt, IM 2017. Roitt's essensielle immunologi. Wiley, Chichester.
4. Eales, L.-J. 2003. Immunologi for livsforskere. Wiley, Chichester.
5. Fraser, IP, Ezekowitz, AB 2001. Monocytter og makrofager. I: Austen, KF, Frank, MM, Atkinson, JP, Cantor, H., eds. Samsers immunologiske sykdommer, bind I. Lippincott Williams & Wilkins forlag.
6. Geissmann, F., Manz, MG, Jung, S., Sieweke, MH, Merad, M, Ley, K. 2010. Utvikling av monocytter, makrofager og dendritiske celler. Vitenskap, 327, 656-661.
7. Hoffman, R., Benz, EJ, Jr., Silberstein, LE, Heslop, H., Weitz, JI, Anastasi, J., Salama, m. E., Abutalib, SA 2017. Hematologi: grunnleggende prinsipper og praksis. Elsevier, Amsterdam.
8. Karlmark, KR, Tacke, F., Dunay, IR 2012. Monocytter i helse og sykdom - mini gjennomgang. European Journal of Microbiology and Immunology 2, 97-102.
9. Lameijer, MA, Tang, J., Nahrendorf, M., Beelen, RHJ, Mulder, WJM 2013. Monocytter og makrofager som nanomedisinale mål for forbedret diagnose og behandling av sykdom. Ekspertanmeldelser i molekylær diagnostikk, 13, 567–580.
10. Lameijer, M., Tang, J., Nahrendorf, M., Mulder, WJM 2013. Monocytter og makrofager som nanomedisinale mål for forbedret diagnose og behandling av sykdom. Ekspertanmeldelse Molecular Diagnostic, 13, 567–580.
11. Lazarus, HM, Schmaier, AH 2019. Kortfattet guide til hematologi. Springer, Cham.
12. Lichtman, MA, Kaushansky, K., Prchal, JT, Levi, MM, Burns, LJ, Armitage, JO 2017. Manual of Hematology. Mc Graw Hill, New York.
13. Löffler, H., Rastetter, J., Haferlach, T. 2000. Atlas of clinical hematology. Springer, Berlin.
14. Longo, DL 2010. Harrisons hematologi og onkologi. McGraw-Hill, New York.
15. Murphy, K., Weaver, C. 2016. Janeways immunobiologi. Garland Science, New York.
16. Østerud, B., Bjørklid, E. 2003. Monocytters rolle i aterogenese. Physiology Review, 83, 1069-1112.
17. Parham, P. 2014. Immunsystemet. Garland Science, New York.
18. Paul, WE 2012. Fundamental immunologi. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.
19. Richards, DM, Hettinger, J., Feuerer, M. 2013. Monocytes and macrophages in cancer: utvikling og funksjoner. Cancer Microen Environment, 6, 179–191.
20. Wrigley, BJ, Lip, GYL, Shantsila, E. 2011. Monocytters og betennelsers rolle i patofysiologien for hjertesvikt. European Journal of Heart Failure, 13, 1161–1171.
21. Yona, S., Jung, S. 2009. Monocytter: undergrupper, opphav, skjebner og funksjoner. Nåværende mening i hematologi. DOI: 10.1097 / MOH.0b013e3283324f80.