Den pepsinogen er zymogen av pepsin, en større hydrolytiske enzymer som er ansvarlige for utførelse av fordøyelsen av proteiner i pattedyr magen. Zymogener eller proenzymer er inaktive enzymforløpere, det vil si at de ikke er i stand til å katalysere reaksjonene utført av deres aktive former.
Dets aktivering avhenger av endringer i den tredimensjonale strukturen til proteinet som gir opphav til dannelse av et funksjonelt aktivt sted. Disse endringene sammenfaller i de fleste tilfeller med den proteolytiske nedbrytningen av et segment av proteinet.
Tredimensjonal struktur av pepsin, den katalytisk aktive formen av pepsinogen. Av Jawahar Swaminathan og MSD-ansatte ved European Bioinformatics Institute, fra Wikimedia Commons
Derfor må pepsinogen gjennomgå strukturelle forandringer for å tilegne seg den nødvendige peptidase-aktiviteten og favorisere fordøyelsen av proteiner i magen, etter inntak av mat.
Struktur
Pepsinogen er et 371 aminosyreprotein som tilhører den store familien av asparaginproteinaser, karakterisert ved å ha asparaginsyrerester i sitt aktive senter.
Dens kvartære struktur ble bestemt for første gang for proteinet uttrykt i svin ved hjelp av røntgenkrystallografiteknikk.Resultatet var likt det som ble vist med den modne eller aktive formen av proteinet, pepsin.
Den eneste forskjellen som er funnet er således tilstedeværelsen i pepsinogen av et peptid på 44 aminosyrer som brettes over kløven fra det aktive setet. I denne posisjonen hindrer det interaksjonen mellom denne protease og proteinene som skal nedbrytes.
Dette peptidet, som vil bli spaltet for å gi opphav til det aktive enzymet, er lokalisert ved den aminoterminale enden av proteinet.
Siden det bare fungerer som en plugg, skyldes ikke pepsinogens evne til å nedbryte proteiner strukturelle deformasjoner av det aktive senteret. Tvert imot, det gjenstår med samme konformasjon i begge former for enzymet.
I denne forstand er det verdt å merke seg at krystallstrukturen til pepsinogen utgjør en omtrentlig modell av strukturen til andre zymogener som tilhører den store familien aspartiske proteinaser.
Egenskaper
I begynnelsen av livet er pepsin (aktiv form for pepsinogen) viktig for fordøyelsen av melk. Deretter er dens funksjon å bryte ned diettproteiner i deres bestanddeler (aminosyrer) for å lette deres enkle absorpsjon.
Syntese og sekresjon
Pepsinogen syntetiseres av hovedcellene og fundiccellene i mageslimhinnen. Deretter blir den lagret i sekretoriske vesikler som forblir i cytoplasmaet til disse cellene inntil frigjøring er nødvendig.
Derfor er sekresjonen av dette zymogen en prosess som er regulert. Det frigjøres fra vesiklene, bosatt i cytosol gjennom eksocytose, krever hormonelle og nevrale stimuli. Økte nivåer av mageenzymer sekretin og gastrin, samt acetylkolin, kolecystokinin, epidermal vekstfaktor og nitrogenoksid stimulerer syntesen og sekresjonen deres.
I tillegg har eksperimenter utført med AtT20-celler, en cellelinje som vanligvis brukes i studien av sekresjonsveier hos pattedyr, vist at en økning i syklisk AMP også er i stand til å indusere nevnte sekresjon.
I tillegg til sin normale magesekresjon, har det blitt påvist en relativt liten mengde pepsinogen i både blod og urin, og det er derfor det har blitt kalt uropepsinogen.
Opprinnelsen til uropepsinogen, så vel som rollen det kan spille begge steder, forblir ubestemt. Fraværet hos pasienter som har blitt fjernet av magen ser imidlertid ut til å indikere at dets opprinnelse også er mage.
typer
To hovedtyper av pepsinogen er blitt beskrevet så langt: pepsinogen I og pepsinogen II. Begge typer viser ikke forskjeller i sin katalytiske aktivitet og aktiveres også ved saltsyreavhengig proteolytisk hydrolyse.
Pepsinogen I blir syntetisert og utskilt både av hovedcellene og av de fundiske celler i mageslimhinnen. Derfor reduseres sekresjonen hos pasienter med kronisk atrofisk gastritt, en magesykdom som er preget av mageskjertlene totalt forsvunnet.
I motsetning til sistnevnte syntetiseres pepsinogen II (PGII) av praktisk talt alle cellene som er en del av mageslimhinnen, men mer tydelig av de i mageslimhinnen og de som utgjør Brünner-kjertlene som er tilstede i tolvfingertarmen. .
Hos pasienter med kronisk atrofisk gastritt, kompenserer denne typen pepsinogen for reduksjonen i pepsinogen I-sekresjon.
Forekomsten av disse to typene pepsinogen, som bare er differensiert ved å bli utskilt av forskjellige celler, kan virke overflødig. Imidlertid kan det være en evolusjonær tilpasning for å sikre pepsinsyntese når det er nødvendig.
aktivisering
Pepsinogen oppnår katalytisk aktivitet når det transformeres til pepsin, produktet av eliminering av det 44 aminosyrepeptidet som er tilstede i det aktive stedets hulrom.
Dens optimale funksjon avhenger av lave pH-verdier i området 1,5 til 2. Under fysiologiske forhold opprettholdes disse verdiene ved utskillelse av saltsyre i de intracellulære kanalene.
Syrefordøyelse på magenivå finner ikke sted hos alle dyr, et eksempel er insekter, som mangler pepsinogen. Imidlertid har virveldyr som har mage peptisk aktivitet.
Pepsinogen, som lagres i de sekretoriske vesiklene i hovedcellene, frigjøres når det er nødvendig i mage-kanalen. Når den når lumen i magen, konverteres den til pepsin fra det sure miljøet og aktiveres av flere pepsinogenmolekyler.
Ved virkning av de indre nervefibrene og den ekstreme vagale stimuleringen, stimuleres produksjonen av pepsinogen, så vel som den til HCl, gastrin og histamin. På den annen side stimulerer histamin og gastrin parietalceller til å utskille HCl.
Pepsin virker, som all endopeptidase, på spesifikke bindinger mellom aminosyrer i proteiner for å generere mindre peptider.
Med andre ord; hydrolyserer de interne peptidbindelsene til et protein. Virkningen er mest effektiv på peptidbindinger nær aromatiske aminosyrer (fenylalanin, tyrosin). I motsetning til det overordnede zymogenet gir adaptive endringer i pepsin ved pH-verdier større enn 6 irreversible reduksjoner i katalytisk aktivitet.
referanser
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. N-terminal modifisering øker nøytral-pH-stabiliteten til pepsin. Biokjemi. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Sammenligning av de primære strukturene til sure proteaser og deres zymogener. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Lærebok for medisinsk fysiologi. (11. utg.). USA: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Principles of Internal Medicine. (16. utg.). Mexico: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Alvorlig atrofisk gastritt med Helicobacter pylori-infeksjon og gastrisk kreft. Magekreft. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. pH-avhengighet av kinetiske parametere for pepsin, Rhizopuspepsin og deres aktive bindingsmutanter. J Biol chem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Syreutskillelse og membranreorganisering i en enkelt gastrisk parietalcelle i primærkultur. Biologicelle. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Utvikling av magesekretorisk funksjon. Fetal og neonatal fysiologi (femte utgave). Bind 1, s. 881-888.
- Schubert ML. Magesekresjon. Current Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Molekylære og krystallstrukturer av monoklinisk svin pepsin raffinert med 1,8 Å oppløsning. J Mol Biol. 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, eldste JB. Epidemiologien med lave serum pepsinogen A-nivåer og en internasjonal assosiasjon med magekreft. Gastroenterology. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fysiologien til magesyresekresjon. N Engl J Med 1998; 319: 1707.