PROSTAGLANDINER: STRUKTUR, SYNTESE, FUNKSJONER, HEMMERE - BIOLOGI - 2026

De prostaglandiner er hormon - lignende stoffer produksjon og lokal virkning, ekstremt kort levetid, som består av flerumettede fettsyrer og oksygen, med et bredt spekter av potente fysiologiske virkninger. De er produsert av de fleste eukaryoter, og nesten alle organer og celletyper.

Prostaglandiner (forkortet PG) skylder navnet sitt på det faktum at de først ble isolert fra prostata i får. De er medlemmer av en familie av essensielle fettsyrer kalt eikosanoider, og antyder at de har 20 karbonatomer (den greske roten "eikosi", som brukes til å danne dette uttrykket, betyr tjue).

Kilde: Calvero.

Til tross for deres multifunksjonalitet, har alle prostaglandiner den samme grunnleggende molekylstrukturen. De er avledet fra arachidonsyre, som igjen er avledet fra fosfolipider i cellemembraner.

Ved behov frigjøres de, brukes og nedbrytes til inaktive forbindelser, alt uten å migrere fra vevene der de er syntetisert.

Prostaglandiner skiller seg fra hormoner i: 1) som ikke produseres av spesialiserte kjertler; og 2) ikke lagres og ikke transporteres langt fra syntesestedet. Dette siste faktum skyldes at de fornedrer seg på noen få sekunder. Imidlertid kalles de noen ganger autokoider, eller vevshormoner.

Historie

I 1930 rapporterte R. Kurzrok og CC Lieb at menneskets livmorendometrium rytmisk falt sammen og slappet av når de ble utsatt for sæd. I 1935 rapporterte amerikanske von Euler at denne type sammentrekning skyldtes virkningen av en hittil ukjent type umettet lipid, som han kalte prostaglandin.

I 1957 rapporterte S. Bergström og J. Sjövall for første gang syntesen fra arakidonsyre og isolasjonen i dens krystallinske form av en prostagandin (PGF _2a ). I 1960 rapporterte disse forfatterne å ha renset et annet prostaglandin (PGE ₂ ).

Mellom 1962 og 1966 rapporterte teamene til S. Bergström (i samarbeid med B. Samuelsson) og DA van Dorp å ha oppnådd syntese av PGE ₂ fra arachidonsyre og ha belyst krystallstrukturene til PGF _2a og PGE ₂ .

Disse funnene tillot syntese av prostaglandiner i tilstrekkelige mengder til å utføre farmakologiske studier. I 1971 rapporterte JR Vane at aspirin og ikke-steroide antiinflammatoriske midler hemmer prostaglandinsyntese.

For deres forskning på prostaglandiner mottok S. von Euler i 1970, og S. Bergström, B. Samuelsson og R. Vane i 1982 Nobelprisen i medisin og fysiologi.

Struktur

Prostaglandiner er avledet fra en hypotetisk lipid, kalt prostansyre, med 20 karbonatomer, hvorav de som er nummerert fra 8 til 12 danner en cyklopentanring, og de som er nummerert fra 1 til 7, og fra 12 til 20, danner respektive kjeder parallell (kalt R1 og R2) som starter fra nevnte ring.

Det er 16 eller flere prostaglandiner, for det meste betegnet med forkortelsen PG, som det er lagt til en tredje bokstav (A - I) som angir substituentene i cyclopentanringen, og et underskrift sammensatt av et tall som angir mengden bindinger dobles i R1 og R2, og noen ganger også med et symbol, som angir andre strukturelle detaljer.

Substituenter på cyklopentanringen kan for eksempel være: A = α, ß-umettede ketoner (PGA); E = p-hydroksyketoner (PGE); F = 1,3-dioler (PGF). PGA - PGI er de primære gruppene av prostaglandiner.

Når det gjelder PGF ₂ indikerer forkortelsen at det er en gruppe F-prostaglandin med to dobbeltbindinger i R1 og R2. Når det gjelder PGF _a , indikerer a at OH-gruppen av karbon 9 er på samme side av cyclopentan-ringen som R1, mens i PGF- _p , p indikerer det motsatte.

syntese

Prostaglandinsyntese øker som respons på stimuli som forstyrrer cellemembraner, for eksempel kjemiske irritanter, infeksjoner eller mekaniske traumer. Inflammatoriske formidlere, som cytokiner og komplement, utløser denne prosessen.

Hydrolyse med fosfolipase A ₂ får fosfolipider i cellemembranen til å transformeres til arakidonsyre, forløperen for de fleste eikosanoider. Katalyse av cyclooxygenases (COX-enzymer), også kalt prostaglandin H-syntetaser, omdanner arachidonsyre til PGH ₂ .

Menneskelige celler produserer to isoformer av cyclooxygenases, COX-1 og COX-2. Disse har 60% homologi på aminosyrenivået og er like i tredimensjonal struktur, men de er kodet av gener fra forskjellige kromosomer.

COX-1 og COX-2-katalyserer to reaksjonstrinn: 1) dannelse av cyklopentanringen og tilsetning av to O _to molekyler , under dannelse av PGG ₂ ; 2) konvertering av en hydroperoksydgruppe til en OH-gruppe, for å danne PGH ₂ . Ved virkning av andre enzymer blir PGH ₂ transformert til de andre prostaglandiner.

Til tross for katalysering av de samme reaksjonstrinnene, bestemmer forskjellene i celleplassering, uttrykk, regulering og substratkrav mellom COX-1 og COX-2 at hver initierer syntesen av strukturelt og funksjonelt forskjellige prostaglandiner.

Egenskaper

Siden spekteret av deres virkemåter og fysiologiske effekter er veldig bredt, er det vanskelig å utarbeide en uttømmende og detaljert liste over funksjonene til prostaglandiner.

Generelt kan disse funksjonene klassifiseres basert på de to involverte COX-enzymer (nylig har eksistensen av et tredje COX-enzym blitt hevet).

COX-1 fremmer permanent syntese av prostaglandiner, nødvendig for daglig kropps homeostase, som modulerer blodstrøm, sammentrekning og avspenning av muskler i fordøyelses- og luftveiene, temperatur, spredning av mage og tarmslimhinne, trombocyttfunksjon og antitrombogenese.

COX-2 fremmer forbigående syntese av prostaglandiner, nødvendig for eventuelle fysiologiske prosesser eller for helbredelse av sykdommer eller traumatiske skader, som modulerer betennelse, feber, smerter, arrdannelse, tilpasning til nyrestress, trabecular beinavsetning , eggløsning, morkake, uterus sammentrekninger og fødsel.

mottakere

For å oppfylle deres mange forskjellige funksjoner, må prostaglandiner binde seg til spesifikke reseptorer (overflateproteiner som de binder seg til) på målceller. Virkemåten til prostaglandiner er kanskje mindre avhengig av deres molekylstruktur enn av disse reseptorene.

Det er prostaglandinreseptorer i alle vev i kroppen. Selv om disse reseptorene har felles strukturelle trekk, viser de spesifisitet for primære grupper av prostaglandiner.

For eksempel kan PGE ₂ binder seg til reseptorer DP, EP _1, EP ₂ , EP _3, og EP ₄ ; PGI ₂ binder seg til IP-mottaker; PGF _{2 a} binder seg til FP-reseptoren; TXA ₂ binder seg til TP-reseptoren.

Prostaglandiner og disse reseptorene fungerer sammen med en gruppe regulatoriske molekyler kalt G-proteiner, i stand til å sende signaler over cellemembraner, som kalles transduksjon.

Gjennom en kompleks molekylær mekanisme fungerer G-proteiner som brytere som kan slås på eller av.

Betennelse

De fire klassiske symptomene på betennelse er ødem, rødhet, høy temperatur og smerter. Betennelse er et immunsystem svar på mekaniske traumer, kjemiske midler, forbrenninger, infeksjoner og forskjellige patologier. Det er en tilpasning som normalt gjør at vev kan leges og gjenopprette fysiologisk balanse.

Vedvarende betennelse kan være involvert i utviklingen av vev og organskader, leddgikt, kreft og autoimmune, hjerte- og nevrodegenerative sykdommer. Tre prostaglandiner, spesielt PGE ₂ , PGI ₂ og PGD ₂ , spiller en grunnleggende rolle i utviklingen og varigheten av betennelse.

PGE ₂ er det mest tallrike og funksjonelt mangfoldige prostaglandinet. Det er av stor interesse fordi det er involvert i de fire klassiske symptomene på betennelse.

Det forårsaker ødem, rødhet og økt temperatur ved å øke arteriell dilatasjon og vaskulær permeabilitet. Det produserer smerte fordi det virker direkte på nervesystemet.

PGI ₂ er en kraftig vasodilatator av stor betydning i reguleringen av hjertehostostase. Det er det mest tallrike prostaglandinet i synovialvæsken i leddgikt. PGD ₂ er til stede i både nervesystemet og perifert vev. Begge prostaglandiner forårsaker akutt ødem og smerter.

hemmere

Acetylsalisylsyre (AAC) eller aspirin ble markedsført fra og med 1899 av det tyske farmasøytiske selskapet Bayer. I 1971 ble det bestemt at aspirin virker ved å hemme prostaglandinsyntese.

AAC danner ved acetylering en kovalent binding med det aktive setet for cyclooxygenase-enzymer (COX-1, COX-2). Denne reaksjonen er irreversibel, og genererer et inaktivt AAC-COX-kompleks. I dette tilfellet må cellene produsere nye COX-molekyler for å gjenoppta produksjonen av prostaglandin.

Inhibering av prostaglandinproduksjon reduserer betennelse og smerter forårsaket av dem. Andre viktige funksjoner påvirkes imidlertid også.

Prostaglandiner modulerer regenerering av mageslimhinnen som beskytter magen mot egne syrer og enzymer. Tapet av integriteten til denne slimhinnen kan forårsake utseendet til magesår.

I tillegg til AAC, fungerer mange andre ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAID) ved å hemme prostaglandinsyntese ved å inaktivere COX-enzymer.

Flere NSAID-er (noen av deres handelsnavn i parentes) til vanlig bruk er: acetaminophen eller paracetamol (Tylenol ^® ), diklofenak (Voltaren ^® ), etodolac (Lodine ^® ), ibuprofen (Motrin ^® ), indometacin (Indocin ^® ), ketoprofen ( Orudis ^® ), meloxicam (Movimex ^® ), naproxen (Naprosyn ^® ), piroxicam (Feldene ^® ).

Beslektede sykdommer

Forstyrrelser i produksjonen og virkningen av prostaglandiner er involvert i reproduksjonsproblemer, inflammatoriske prosesser, hjerte- og karsykdommer og kreft.

Prostaglandiner er veldig viktige i: 1) sammentrekning og betennelse i glatt muskel, som påvirker menstruasjonssyklusen og fødselen; 2) immunresponsen, som påvirker implantasjonen av egget og vedlikehold av graviditeten; 3) vaskulær tone, som påvirker blodtrykket under graviditet.

Reproduksjonsproblemer forårsaket av manglende regulering av prostaglandiner inkluderer dysmenoré, endometriose, menoragi, infertilitet, spontanabort og svangerskapshypertensjon.

Prostaglandiner kontrollerer kroppens inflammatoriske prosesser og sammentrekningen av bronkiene. Når betennelse varer lenger enn normalt, kan revmatoid artritt, uveitt (øyebetennelse) og forskjellige allergiske sykdommer, inkludert astma, utvikle seg.

Prostaglandiner kontrollerer kardiovaskulær homeostase og vaskulær celleaktivitet. Når prostaglandinaktivitet er mangelfull, kan hjerteinfarkt, trombose, trombofili, unormal blødning, åreforkalkning og perifer vaskulær sykdom oppstå.

Prostaglandiner har immunsuppressive effekter og kan aktivere kreftfremkallende stoffer, noe som favoriserer utvikling av kreft. Overekspresjon av COX-2-enzymet kan akselerere svulstprogresjon.

Klinisk bruk

Prostaglandiner brast ut på den kliniske scenen i 1990. De er viktige for behandling av glaukom på grunn av deres kraftige evne til å senke det intraokulære trykket.

Prostacyclin (PGF ₂ ) er den sterkeste hemmeren av blodplateaggregering som finnes. Det bryter også ned blodplateraggregasjoner som allerede er tilstede i sirkulasjonssystemet. Prostacyclin er gunstig i behandlingen av pasienter med pulmonal hypertensjon.

Syntetisk PGE ₁ og PGE ₂ brukes til å indusere arbeidskraft. PGE _{1 brukes} også til å holde ductus arteriosus åpen ved medfødt hjertesykdom hos barn.

Behandling med eksogene prostaglandiner kan hjelpe i tilfeller der endogen produksjon av prostaglandin er mangelfull.

Eksempler på prostaglandiner

PGE ₂ er prostaglandinet som er til stede i et større utvalg vev, derfor har det veldig varierte funksjoner. Det er involvert i respons på smerter, vasodilatasjon (beskytter mot iskemi) og bronkokonstriksjon, gastrisk beskyttelse (modulerer utskillelse av syre og blodstrøm fra magen), produksjon av slim og feber.

I endometrium øker konsentrasjonen av PGE ₂ i lutealfasen i menstruasjonssyklusen, og når sitt maksimum under menstruasjonen, noe som indikerer at dette prostaglandin har en viktig rolle i kvinnelig fruktbarhet.

PGD ₂ er til stede i sentralnervesystemet og perifere vev. Det har homeostatisk og inflammatorisk kapasitet. Det er involvert i kontrollen av søvn og oppfatningen av smerte. Det er involvert i Alzheimers sykdom og astma.

PGF _{2 α} er til stede i glatt muskel i bronkiene, blodkarene og livmoren. Det er involvert i bronkokonstriksjon og vaskulær tone. Det kan forårsake aborter.

Tromboksaner A ₂ og B ₂ (TxA ₂ , TXB ₂ ), er prostaglandiner til stede i blodplater. Prostacyclin (PGF ₂ ) er et prostaglandin som er til stede i arterieendotelet .

TxA ₂ og TxB ₂ er vasokonstriktorer som fremmer blodplateaggregering. PGF ₂ er motsatt. Sirkulasjonssystemets homeostase avhenger av samspillet mellom disse prostaglandinene.

referanser

1. Curry, SL 2005. Ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner: en anmeldelse. Journal of the American Animal Hospital Association, 41, 298–309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAIDs: Lære nye triks fra gamle medisiner. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Prinsipper for farmakologi: det patofysiologiske grunnlaget for medikamentell terapi. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandins og det kardiovaskulære systemet: en gjennomgang og oppdatering. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandins, leukotriener og andre eikosanoider - fra biogenese til klinisk anvendelse. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandiner i helse og sykdom: en oversikt. Seminarer i leddgikt og revmatisme, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandins og relaterte stoffer. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandiner og betennelse. Arteriosklerose, trombose og vaskulær biologi, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandins og dens typer. PharmaTutor, 2; 31-37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Grunnleggende om biokjemi - liv på molekylært nivå. Wiley, Hoboken.