Den haploinsufficiency er en bærer på hvilken et individ av en enkelt dominant allel uttrykker en unormal fenotype helt uvanlig for den egenskap genetisk fenomen. Det er derfor et unntak fra de klassiske dominans / resessivitetsforholdene.
På en måte er det forskjellig fra ufullstendig dominans, siden haploinsufficienten heller ikke viser egenskapen som mellomliggende mellom ytterpunktene i karakteren. Haploinsuffisiens er et resultat av endret eller utilstrekkelig ekspresjon av produktet som kodes av den ensomme funksjonelle allelen.
Det er da en allelisk tilstand som kan påvirke både heterozygoter og hemizygoter hos diploide individer. Det er en medisinsk betegnelse å definere visse genetiske baserte tilstander, nesten alltid metabolske. Det er til en viss grad ufullstendig dominans med kliniske konsekvenser.
Alle mennesker er hemizygote for gener på sexkromosomparet. Menn, fordi de har et enkelt X-kromosom, i tillegg til et Y-kromosom som ikke er homologt med det forrige.
Kvinner, for selv når de har to kopier av X-kromosomet, er det bare ett som fungerer i hver celle i kroppen. Den andre inaktiveres ved gendemping, og derfor generelt genetisk inert.
Imidlertid er mennesker ikke haploinsufficient for alle genene som er båret av X-kromosomet. En annen måte å være hemizygot (ikke-seksuell) for et bestemt gen er å ha en bestemt allel på det spesifikke stedet på et kromosom, og å slette det i det homologe paret.
Haploinsuffisiens er ikke en mutasjon. Imidlertid påvirker en mutasjon i genet av interesse fenotypisk atferd i en haploins utilstrekkelig heterozygot, siden den enkelt funksjonelle allelen til genet ikke er tilstrekkelig til å bestemme normaliteten til dets bærer. Haploinsuffisiens er vanligvis pleiotropisk.
Nedsatt mangel på heterozygoter
Monogene egenskaper bestemmes av ekspresjonen av et enkelt gen. Dette er de typiske tilfellene av allelisk interaksjon, som avhengig av den genetiske sammensetningen til individet, vil ha en unik manifestasjon - nesten alltid av alt eller ingenting.
Det vil si at homozygot dominant (AA) og heterozygot (Aa) vil vise den ville typen (eller "normal") fenotypen, mens homozygot recessive (aa) vil vise den mutante fenotypen. Dette er hva vi kaller en dominerende allelisk interaksjon.
Når dominansen er ufullstendig, er den heterozygote egenskapen mellomliggende som en konsekvens av en redusert genetisk dosering. I utilstrekkelig heterozygoter tillater ikke så dårlig dosering funksjonen som genproduktet skal oppfylle på en normal måte.
Denne personen vil vise fenotypen på hans heterozygositet for dette genet som en sykdom. Mange autosomale dominante sykdommer oppfyller disse kriteriene, men ikke alle.
Det vil si at den dominerende homozygote vil være sunn, men individer med annen genetisk sammensetning vil ikke. Hos den homozygot dominerende vil normaliteten være individets helse; i heterozygot vil sykdoms manifestasjonen være dominerende.
Denne tilsynelatende motsetningen er ganske enkelt en konsekvens av den skadelige (kliniske) effekten hos individet til et gen som ikke kommer til uttrykk på tilstrekkelige nivåer.
Nedsatt mangel på hemizygoter
Situasjonen endrer seg (fra genotypesynspunkt) i hemizygoter siden vi snakker om tilstedeværelsen av en enkelt allel for genet. Det vil si som om det var en delvis haploid for det lokuset eller gruppen av loci.
Dette kan forekomme, som vi allerede har nevnt, i bærere av delesjoner eller i bærere av dimorfe kjønnskromosomer. Effekten av redusert dosering er imidlertid den samme.
Det kan imidlertid være litt mer kompliserte saker. For eksempel, i Turner syndrom presentert av kvinner med et enkelt X-kromosom (45, XO), ser sykdommen ut til å skyldes ikke den hemizygote fenotypiske tilstanden til X-kromosomet.
Snarere skyldes haploinsuffisiens tilstedeværelsen av noen få gener som normalt oppfører seg som pseudoautosomale. Et av disse genene er SHOX-genet, som normalt slipper unna inaktivering ved stillhet hos kvinner.
Det er også et av få gener som deles av X- og Y-kromosomene, det vil si at det normalt er et "diploid" -gen hos både kvinner og menn.
Tilstedeværelsen av en mutant allel i dette genet hos heterozygote kvinner, eller en sletting (fravær) av det hos en hunn vil være ansvarlig for SHOX haploinsuffisiens. En av de kliniske manifestasjonene av den utilstrekkelige tilstanden for dette genet er kort status.
Årsaker og effekter
For å oppfylle sine fysiologiske roller, må et protein med enzymatisk aktivitet nå minst en terskel for handling som tilfredsstiller behovene til cellen, eller organismen. Ellers vil det føre til mangel.
Et enkelt eksempel på en dårlig metabolske terskel med dramatisk pleiotropiske konsekvenser er telomerase haploinsuffisiens.
Uten den kombinerte virkningen av ekspresjonen av de to allelene i genet som koder for det, resulterer reduksjonen i telomerase-nivåer i en endring i kontrollen av telomerlengden. Dette manifesterer seg vanligvis som degenerative lidelser hos det berørte individet.
Handling av telomerase ved telomerforkortelse. Fatma Uzbas (spansk versjon av Alejandro Porto), via Wikimedia Commons
Andre proteiner som ikke er enzymer kan gi opphav til en mangel fordi de for eksempel ikke er tilstrekkelige til å utføre en strukturell rolle i cellen.
Ribosomale sykdommer hos mennesker omfatter for eksempel en serie lidelser som hovedsakelig er forårsaket av endringer i ribosombiogenese eller av haploinsuffisiens.
I sistnevnte tilfelle fører en reduksjon i de normale nivåene av ribosomal proteintilgjengelighet til en generell endring i proteinsyntese. Den fenotypiske manifestasjonen av denne markerte dysfunksjonen vil avhenge av hvilken type vev eller celle som er berørt.
I andre tilfeller er haploinsuffisiens forårsaket av lave nivåer av proteiner som ikke er i stand til å bidra til andres aktivering. Denne forvrengningen på grunn av utilstrekkelig dosering kan derfor føre til en mangelfull metabolsk tilstand, en strukturell mangel som påvirker andre funksjoner, eller fraværet av uttrykk for andre gener eller aktiviteten til deres produkter.
Dette vil i stor grad forklare de pleiotropiske manifestasjonene i kliniske syndromer som er karakteristiske for haploinsuffisiens.
SHOX-genproduktet, til tross for komplikasjonene avledet fra dets opphold i et komplekst kromosomalt par, er et godt eksempel på dette. SHOX-genet er et homotisk gen, og derfor påvirker mangelen direkte den normale morfologiske utviklingen til individet.
Andre haploinsuffisienser kan stamme fra kromosomale omorganiseringer av bæreregionen til det berørte genet, som uten mutasjon eller sletting påvirker eller avbryter ekspresjonsnivåene til det modifiserte allelet.
referanser
- Brown, TA (2002) genomer, 2 nd Edition. Wiley-Liss. Oxford, Storbritannia
- Cohen, JL (2017). GATA2-mangel og Epstein-Barr-virussykdom. Frontiers in immunology, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunksjonelle telomerer og hematologiske lidelser. Differensiering, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopatier: Det er styrke i antall. Science, doi: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Aniridias genetikk - enkle ting blir kompliserte. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.