KINOLONER: VIRKNINGSMEKANISME OG KLASSIFISERING - MEDISIN - 2026

De Kinolonene er en gruppe av syntetiske farmasøytiske midler med bakteriostatisk og baktericid mye brukt ved behandlingen av infeksjoner i human- og veterinærmedisin. Det er et medikament fullstendig syntetisert på laboratoriet.

Dette skiller det fra klassiske antibiotika som penicillin, der hele molekylet (penicillin) eller en god del av det (semisyntetiske penicilliner) er produsert av et levende vesen (i tilfelle penicillin, en sopp). Kinoloner har vært i bruk siden 1960-tallet, og har utviklet seg gjennom flere tiår.

Innenfor rammen av denne evolusjonen har det blitt introdusert endringer i molekylstrukturen, økt effektivitet, økt styrke og utvidet sitt handlingsspekter.

Kinoloner er blitt delt inn i flere 'generasjoner', som hver har blitt differensiert fra den forrige ved subtile endringer i strukturen, men med stor innvirkning på kliniske anvendelser.

Virkningsmekanismen

Kinoloner utøver sin bakteriedrepende virkning ved å forstyrre DNA-duplisering i bakterieceller.

For at bakterier skal være levedyktige, er konstant DNA-duplisering nødvendig for å tillate bakteriell replikasjon. På samme måte er det viktig at DNA-strengene skiller seg nesten konstant for å tillate transkripsjon av RNA og derfor syntese av forskjellige forbindelser som er essensielle for bakteriets levetid.

I motsetning til eukaryote celler fra høyere organismer, der DNA utvikler seg sjeldnere, i bakterieceller er det en prosess som forekommer konstant; Derfor, ved å blande inn mekanismene som regulerer prosessen, er det mulig å avslutte cellens levedyktighet.

For å oppnå dette interagerer kinoloner med to grunnleggende enzymer i DNA-replikasjon: topoisomerase II og topoisomerase IV.

Inhibering av topoisomerase II

Under DNA-replikeringsprosessen avvikles den doble helixstrukturen i segmenter. Dette fører til at det dannes "supercoils" utenfor området der molekylet er separert.

Den normale virkningen av topoisomerase II er å "kutte" begge DNA-strengene på det punktet der den positive supercoil dannes, og i sin tur introdusere segmenter av DNA med negativ supercoil for å avlaste stress på molekylkjeden og hjelpe den med å opprettholde sin topologi. normal.

I det punktet hvor strengene med negative svinger blir introdusert, virker ligasen, som er i stand til å skjøte begge ender av kuttkjeden gjennom en ATP-avhengig mekanisme.

Det er nettopp i denne delen av prosessen kinoloner utøver sin virkningsmekanisme. Quinolon interponerer mellom DNA og topoisomerase II ligasedomenet, og etablerer molekylære bindinger med begge strukturer som bokstavelig talt "låser" enzymet, og forhindrer at DNAet blir igjen.

DNA-streng fragmentering

Ved å gjøre dette begynner DNA-strengen - som må være kontinuerlig for at cellen skal være levedyktig - å fragmentere, noe som gjør cellereplikasjon, DNA-transkripsjon og syntese av forbindelser med cellen umulig, noe som til slutt fører til deres lysis (ødeleggelse).

Binding til topoisomerase II er den viktigste virkningsmekanismen til kinoloner mot gramnegative bakterier.

Imidlertid har innføring av kjemiske modifikasjoner i de siste generasjoner av dette medikamentet muliggjort utvikling av molekyler med aktivitet mot gram-positive bakterier, selv om virkningsmekanismen i disse tilfellene er basert på hemming av topoisomerase IV.

Inhibering av topoisomerase IV

I likhet med topoisomerase II er topoisomerase IV i stand til å skille og kutte DNA-dobbelt helix, men i dette tilfellet introduseres ingen negativt sårede segmenter.

Topoisomerase IV er viktig for bakterier som er negative for celleduplisering, siden DNA fra "datterbakterien" forblir festet til "morbakteriene", og er funksjonen til topoisomerase IV for å skille de to strengene på det nøyaktige punktet for å tillate at begge celler (foreldre og datter) har to nøyaktig de samme kopiene av DNA.

På den annen side hjelper topoisomerase IV også til å eliminere supercoils forårsaket av separasjon av DNA-tråder, selv om det ikke føres inn tråder med negative svinger.

Ved å forstyrre virkningen av dette enzymet hemmer ikke bare kinoloner bakterieduplisering, men fører også til døden av bakteriene der en lang streng ikke-funksjonell DNA samler seg, noe som gjør det umulig for den å oppfylle de vitale prosessene.

Dette er spesielt nyttig mot gram-positive bakterier; Derfor er det jobbet intensivt med å utvikle et molekyl som kan forstyrre virkningen av dette enzymet, noe som ble oppnådd i tredje og fjerde generasjon kinoloner.

Klassifisering av kinoloner

Kinoloner er delt inn i to store grupper: ikke-fluorerte kinoloner og flurokinoloner.

Den første gruppen er også kjent som første generasjon kinoloner og har en kjemisk struktur relatert til nalidiksinsyre, dette er klassens molekyl. Av alle kinolonene er det de som har det mest begrensede spektret av virkning. I dag er de sjelden foreskrevet.

I den andre gruppen er alle kinoloner som har et fluoratom i posisjon 6 eller 7 i kinolinringen. I henhold til deres utvikling er de klassifisert i andre, tredje og fjerde generasjon kinoloner.

Andre generasjons kinoloner har et bredere spekter enn første generasjon kinoloner, men er fortsatt begrenset til gramnegative bakterier.

For deres del ble tredje og fjerde generasjon kinoloner designet for også å ha en effekt på grampositive bakterier, og det er grunnen til at de har et bredere spekter enn forgjengerne.

Her er en liste over kinolonene som tilhører hver av gruppene. Øverst på listen er det typiske antibiotikaet for hver klasse, det vil si det mest kjente, brukte og foreskrevne. I resten av stillingene blir de mindre kjente molekylene i gruppen navngitt.

Første generasjon kinoloner

- Nalidixic acid.

- Oksolinsyre.

- Pipemidsyre.

- Kinoxacin.

Den første generasjonen kinoloner brukes foreløpig bare som antiseptiske midler i urinen, siden serumkonsentrasjonen ikke når bakteriedrepende nivåer. derfor spiller de en viktig rolle i forebygging av urininfeksjoner, spesielt når instrumenteringsprosedyrer skal utføres på den.

Andre generasjon kinoloner

- Ciprofloxacin (kanskje det mest brukte kinolonet, spesielt ved behandling av urininfeksjoner).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin og oflaxin er de to hovedrepresentantene for andre generasjons kinoloner med bakteriedrepende effekt, både i urinveiene og i det systemiske feltet.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin og rufloxacin er også en del av denne gruppen, selv om de brukes sjeldnere siden deres virkning hovedsakelig er begrenset til urinveiene.

I tillegg til aktivitet mot gramnegative bakterier, har andre generasjons kinoloner også effekt mot noen Enterobacteriaceae, Staphylococci og til en viss grad Pseudomonas aeruginosa.

Tredje generasjon kinoloner

- Levofloxacin (kjent for å være blant de første kinolonene med effekt mot streptokokker og formelt indikert ved luftveisinfeksjoner).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

I denne gruppen antibiotika ble det foretrukket aktivitet mot gram-positive, noe som ofret aktivitet mot gram-negativer noe.

Fjerde generasjon kinoloner

Det typiske antibiotikumet i denne gruppen er moxifloxacin, som ble designet med det formål å kombinere i et enkelt medikament den klassiske anti-gram-negative aktiviteten til første og andre generasjon fluorokinoloner med den anti-gram positive aktiviteten til tredje generasjon.

Sammen med moxifloxacin ble gatifloxacin, clinafloxacin og prulifloxacin utviklet som en del av denne gruppen; Alle disse er bredspektrede antibiotika med systemisk aktivitet mot gram-negativer, gram-positive (streptokokker, stafylokokker), atypiske bakterier (klamydia, mycoplasma) og til og med P. aeruginosa.

referanser

1. Hooper, DC (1995). Quinolone virkemåte. Narkotika, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Fluorokinolon antibakterielle stoffer: SAR, virkningsmekanisme, resistens og kliniske aspekter. Medisinske forskningsgjennomganger, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Handlingsmekanisme av kinoloner mot Escherichia coli DNA-gyrase. Antimikrobielle midler og cellegift, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Ny klassifisering og oppdatering av kinolonantibiotika. Amerikansk familielege, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Klassifisering og struktur-aktivitetsforhold mellom fluorokinoloner. Narkotika, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Kinolonene: fortid, nåtid og fremtid. Kliniske smittsomme sykdommer, 41 (Tillegg_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., … & Bonner, DP (2000). Antibakterielt spektrum av en ny de-fluoro (6) kinolon, BMS-284756. Antimikrobielle midler og cellegift, 44 (12), 3351-3356.