Beta-amyloid (AB) eller beta-amyloidpeptid (ABP) er navnet som er gitt til peptider med 39-43 aminosyrer og mellom 4-6 kDa i molekylvekt som er produktet av metabolismen av amyloidforløperprotein (APP) når den behandles i den amyloidogene ruten.
Begrepet amyloid (stivelseslignende) refererer til det faktum at avsetningene av dette proteinet ligner på stivelseskornene som først ble sett i reserveplantevev. I dag er begrepet assosiert med peptider og proteiner som tar i bruk en bestemt fibermorfologi i nervesystemet.
Struktur av beta-amyloid peptid (Eget arbeid, via Wikimedia Commons)
ABP tilsvarer det transmembrane C-terminale segmentet til APP-proteinet. Genet som koder for APP er lokalisert på kromosom 21 og gjennomgår alternativ spleising som resulterer i forskjellige isoformer av proteinet.
De forskjellige variantene eller isoformene kommer til uttrykk i hele kroppen. Den dominerende isoformen i hjernen er en som mangler det serinproteasehemmende domene.
Små mengder ABP spiller en viktig rolle i neuronal utvikling og i reguleringen av kolinerg overføring, noe som er essensielt i sentralnervesystemet. Dens overflod avhenger av en balanse mellom syntese og nedbrytning, som kontrolleres enzymatisk.
En viktig del av de patofysiologiske markørene av medfødt og sen Alzheimers sykdom er relatert til ABP, spesielt med dannelse av senile plakk på grunn av deres overdreven deponering i nevronceller, dannelse av fibrillar tangles eller floker og synaptisk degenerasjon.
Opprinnelse
ABP stammer fra den enzymatiske spaltingen av APP-forløperproteinet, som uttrykkes ved høye nivåer i hjernen og metaboliseres raskt på en kompleks måte.
Dette proteinet tilhører familien av type 1-transmembrane glycoproteins, og det virker som om det fungerer som en vesikulær reseptor for motorproteinet Kinesin I. Det er også involvert i reguleringen av synapse, neuronal transport og cellulær eksport av jernioner.
APP-proteinet syntetiseres i endoplasmatisk retikulum, det glykosyleres og sendes til Golgi-komplekset for sin påfølgende emballasje i transportvesikler som leverer det til plasmamembranen.
Den har et enkelt transmembrane domene, en lang N-terminal ende og en liten intracellulær C-terminal del. Det behandles enzymatisk på to forskjellige måter: den ikke-amyloidogene ruten og den amyloidogene ruten.
I den ikke-amyloidogene banen, spaltes APP-proteinet av membran a- og y-sekretaser, som kutter et løselig segment og transmembranfragmentet, og frigjør den C-terminale delen som sannsynligvis er degradert i lysosomer. Det sies å være ikke-amyloidogen, siden ingen av delene gir opphav til hele ABP-peptidet.
Den amyloidogene banen, derimot, involverer også sekvensiell virkning av BACE1 ß-sekretase og y-sekretasekomplekset, som også er integrerte membranproteiner.
Den a-sekretase-induserte spaltning frigjør et proteinfragment kjent som sAPPa fra celleoverflaten, og etterlater et segment på mindre enn 100 aminosyrer fra C-terminalen satt inn i membranen.
Denne membrandelen blir kuttet av ß-sekretase, hvis produkt kan bearbeides flere ganger av y-sekretasekomplekset, noe som gir opphav til fragmenter i forskjellige lengder (fra 43 til 51 aminosyrer).
De forskjellige peptidene har forskjellige funksjoner: noen kan omplasseres til kjernen og utøve en rolle som genetisk regulering; andre ser ut til å være involvert i transport av kolesterol gjennom membranen, mens andre deltar i dannelsen av plakk eller klumper, giftige for nevronal aktivitet.
Struktur
Den primære aminosyresekvensen til AB-peptidet ble oppdaget i 1984 ved å studere komponentene i amyloidplakk fra pasienter med Alzheimers sykdom.
Siden y-sekretasekomplekset kan gjøre promiskøse kutt i segmentene som frigjøres av p-sekretase, er det en rekke ABP-molekyler. Siden strukturen deres ikke kan krystalliseres ved vanlige metoder, antas de å tilhøre klassen med iboende ustrukturerte proteiner.
Modeller avledet fra studier som bruker kjernemagnetisk resonans (NMR) har vist at mange av AB-peptidene har en sekundær struktur i form av en a-helix som kan utvikle seg til mer kompakte former avhengig av miljøet der det finnes.
Siden rundt 25% av overflaten til disse molekylene har en sterk hydrofob karakter, er det vanlig å observere halvstabile spoler som fører til p-foldede konformasjoner, som spiller en grunnleggende rolle i aggregeringstilstandene til slike peptider.
toksisitet
De nevrotoksiske effektene av disse proteinene er assosiert med både oppløselige former og uoppløselige aggregater. Oligomerisering skjer intracellulært og større konglomerater er de viktigste elementene i dannelsen av senile plakk og neurofibrillære floker, viktige markører for nevropatologier som Alzheimers sykdom.
Oppbygging av ABP-fibre (Boku wa Kage, via Wikimedia Commons)
Mutasjoner i APP-genene, så vel som i genene som koder for sekretasene som er involvert i prosesseringen, kan forårsake massive avsetninger av AB-peptidet som gir opphav til forskjellige amyloidopatier, inkludert nederlandsk amyloidopati.
ABPs deltakelse i frigjøring av formidlere av den inflammatoriske responsen og av frie radikaler som har skadelige effekter på sentralnervesystemet ved å utløse kaskader av celledød, er blitt fremhevet. Det fører også til nevronal gjengroing, induserer oksidativt stress og fremmer gliacelleaktivering.
Noen former for peptid AB forårsaker dannelse av salpetersyre og overdreven tilstrømning av kalsiumioner til celler ved å øke ekspresjonen av ryanodinreseptorer i nevroner, som til slutt ender med celledød.
Opphopningen i de cerebrale blodkarene er kjent som cerebro-amyloid angiopati og er preget av å forårsake vasokonstriksjon og tap av vaskulær tone.
I høye konsentrasjoner, i tillegg til dets nevrotoksisitet, svekker således akkumulering av ABP blodstrømmen i hjernestrukturen og akselererer funksjonsfeil i nevronen.
Siden ABP-forløperproteinet er kodet på kromosom 21, er det mer sannsynlig at pasienter med Downs syndrom (som har en trisomi på dette kromosomet), hvis de når avanserte aldre, lider av AB-peptidrelaterte sykdommer.
referanser
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Strukturelle forskjeller mellom amyloide beta-oligomerer. Biokjemisk og biofysisk forskningskommunikasjon, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oksidativt stress og amyloid beta-peptid ved Alzheimers sykdom. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amyloid beta: Struktur, biologi og strukturbasert terapeutisk utvikling. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Cellulær patologi assosiert med B-amyloidavsetninger hos ikke-demente alderen individer. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE og amyloid-beta peptid nevrotoksisitet ved Alzheimers sykdom. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). The Amyloid Beta Peptide: A Chemicalists Perspective Roll in Alzheimers and Fibrillization. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimers sykdom: Amyloid Cascade-hypotesen. Science, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloid Beta Peptide, TAU-protein og Alzheimers sykdom. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: En avgjørende faktor for Alzheimers sykdom. Medisinske prinsipper og praksis, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Rydding av hjernens Amyloid spindelvev. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX, & Papadopoulos, V. (2002). Beta-amyloid funksjon i kolesteroltransport: et føre til nevrotoksisitet. FASEB Journal, 16 (12), 1677–1679.