SFINGOSIN: SYNTESE, STRUKTUR, FUNKSJONER OG SYKDOMMER - BIOLOGI - 2025

Den sfingosin er en kompleks aminoalkohol av stor betydning, fordi det er en forløper komponent av sfingolipider generelt. De mest relevante komplekse fosfolipider eller sfingolipider er sfingomyelin og glykosfingolipider. Disse oppfyller spesifikke funksjoner for å bevare strukturen i membranene til nerveceller, slik at de kan oppfylle sine funksjoner.

Alle sfingolipider har det til felles at de er dannet med samme basesubstans, ceramid, som består av sfingosin pluss Acetyl CoA, derfor kalles det også N-acylphingosine.

Kjemisk struktur av sfingosin

Blant de komplekse fosfolipidene er sphingomyelin en av de viktigste og rikeste i hjernen og nervevævet. Det finnes hovedsakelig som en bestanddel av myelinskjeden som dekker nervene.

Mens glykosfingolipider er glukoseholdige sfingolipider. Blant de mest fremtredende er cerebrosidene (galaktocerebrosid og glukocerebrosid) og gangliosider. De siste er involvert i overføring av nerveimpulser, fordi de utgjør nerveenderne.

Andre finnes også, slik som globosider og sulfater, som er en del av plasmamembranene til hele organismen, og som er viktige som membranreseptorer.

syntese

Aminalkohol-sfingosinet syntetiseres i endoplasmatisk retikulum. Synteseprosessen skjer som følger:

Aminosyren serin, en gang aktivert ved binding til pyridoksalt fosfat i nærvær av manganioner, binder seg til palmitoyl-CoA for å danne 3-ketosfinganin. Denne reaksjonen frigjør CO ₂ .

Sfingosin dannes etter to reduserende stadier. Den første involverer enzymet 3-ketosfinganinreduktase. Denne reaksjonen bruker NADPH som H ⁺ -giver , og danner dihydrosphingosine.

I det andre trinnet virker enzymet sfinganinreduktase, med deltakelse av et flavoprotein, der sfingosin oppnås.

På den annen side kan sfingosin syntetiseres ved sfingolipidkatabolisme. For eksempel, når sfingomyelin hydrolyseres, genereres fettsyre, fosforsyre, kolin og sfingosin.

Struktur

Det kjemiske navnet på sfingosinaminalkohol er 2-amino-4-oktadecen-1,3-diol. Den kjemiske strukturen kan beskrives som en hydrokarbonkjede sammensatt av totalt 18 karbonatomer, med en aminogruppe og alkohol.

Egenskaper

sfingosin

Under normale forhold gjenbrukes sfingosinet produsert ved katabolisme av sfingolipider for fornyelse og dannelse av nye sfingolipider.

Sfingosin er involvert i cellulære metabolske reguleringsprosesser relatert til lipidsignaliseringsveier, som en ekstracellulær formidler, og virker på proteinkinase C, som kontrollerer enzymene involvert under prosessen med cellevekst og død.

Det fungerer også som en intracellulær andre messenger. Dette stoffet er i stand til å stoppe cellesyklusen, indusere cellen til programmert celledød eller apoptose.

På grunn av denne funksjonen har den generert interesse hos forskere som en terapi mot kreft, sammen med tumor nekrose faktor α.

En økning i nedbrytningen av sfingomyeliner forårsaker en ansamling av sfinganin og sfingosin (sfingoidbaser). Disse stoffene i høye konsentrasjoner hemmer den rette funksjonen til cellemembraner.

Denne ansamlingen av sfingosin kan oppstå i tilfeller av forgiftning på grunn av inntak av korn forurenset med fumonisiner, en type mykotoksiner produsert av sopp i slekten Fusarium under lagring.

Fumonisin hemmer enzymet ceramid-syntetase, noe som betyr at ceramid (N-acyl-sphingosin) ikke kan dannes.

I sin tur tillater det heller ikke syntese av sfingomyelin, derfor er sfingosin sammen med sfinganin for konsentrerte, noe som gir uheldige effekter.

Sfingosinderivat (sfingosin 1-fosfat)

Fra fosforylering av sfingosin med to enzymer (sfingosinkinase 1 og sfingosinkinase 2), dannes dets derivat sphingosin 1-fosfat.

Sfingosin 1-fosfat har motsatt effekt som forløperen. Det stimulerer cellevekst (mitogen), og til og med forhindrer den apoptotiske virkningen av noen medisiner som brukes i terapeutiske midler mot kreft, det vil si at virkningen er antiapoptotisk.

Dette stoffet er funnet i høye konsentrasjoner i forskjellige ondartede prosesser og tumorvev. I tillegg er det et overdrevet uttrykk for reseptorene til dette lipidsubstansen.

På den annen side virker sfingosin 1-fosfat sammen med ceramid 1-fosfat i reguleringen av immunceller, og binder seg til de spesifikke reseptorene som er til stede i nevnte celler.

Lymfocytter presenterer spesielt denne typen reseptorer, og tiltrekkes av nærvær av sfingosin 1-fosfat. På en slik måte at lymfocyttene forlater lymfeknuter, passerer de til lymfene og senere til sirkulasjonen.

Deretter konsentreres de om stedet der sfingolipid blir syntetisert, og det er slik de deltar i inflammatoriske prosesser.

Når lymfocytter bindes til stoffet gjennom reseptoren og induserer en cellulær respons, internaliserer de reseptorene, enten for å resirkulere dem eller ødelegge dem.

Denne handlingen ble observert av forskere som har utviklet stoffer som ligner sfingosin 1-fosfat for å oppta spesifikke reseptorer for å stimulere internaliseringen og ødeleggelsen av reseptoren, uten å forårsake cellulær aktivering og dermed redusere immunresponsen.

Denne typen stoffer er spesielt nyttig som en immunsuppressiv terapi ved autoimmune sykdommer som multippel sklerose.

Sykdommer forårsaket av sfingosinmangel

Farbers lipogranulomatosis eller Farbers sykdom

Dette er en sjelden autosomal recessiv arvelig sykdom, veldig sjelden, med bare 80 tilfeller rapportert over hele verden.

Årsaken til sykdommen er en mutasjon i ASAH1-genet som koder for det lysosomale enzymsyre-ceramidase. Dette enzymet har som funksjon å hydrolysere ceramidet og omdanne det til sfingosin og fettsyrer.

Mangelen på enzymet forårsaker en ansamling av ceramid, en mangel som manifesterer seg i de første månedene av livet (3 - 6 måneder). Sykdommen manifesterer seg ikke på samme måte hos alle berørte individer, mens milde, moderate og alvorlige tilfeller blir observert.

Milde tilfeller har lengre levealder, og kan nå ungdom og til og med voksen alder, men den alvorlige formen er alltid dødelig i begynnelsen av livet.

Blant de hyppigste kliniske manifestasjonene av sykdommen er: alvorlig heshet på grunn av involvering i strupehodet som kan føre til afonia på grunn av betennelse i stemmebåndene, dermatitt, skjelettdeformasjoner, smerter, betennelse, lammelse, nevrologisk forverring eller mental retardasjon.

I alvorlige tilfeller kan det presentere hydrops fetalis, hepatosplenomegaly, slapphet og granulomatøs infiltrasjoner i lungene og organene i retikuloendotelialsystemet som milten og leveren, med en veldig kort levealder.

For tilfeller med lengre levealder er det ingen spesifikk behandling, bare symptomene blir behandlet.

referanser

1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Forbruk av fumonisiner og skade på menneskers helse. Folkehelse Mex. 2010; 52 (5): 461-467. Tilgjengelig på: scielo.org.
2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Rollen til sfingosin og ceramidkinaser i inflammatoriske responser. Immunol Lett. 2005; 96 (2): 175-85.
3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. Sfingolipider og kreft: ceramid og sfingosin-1-fosfat i reguleringen av celledød og medikamentresistens. Future Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sphingosine 1-fosfat og dets S1P1-reseptor: regulatorer av immunresponsen. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. Tilgjengelig i Scielo. Org
5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Harper's Biochemistry. 12 ^th edition, Redaksjonell Modern Manual. DF Mexico.