TUMORNEKROSEFAKTOR (TNF): STRUKTUR, VIRKNINGSMEKANISME, FUNKSJON - BIOLOGI - 2026

Den tumor nekrose-faktor (TNF), også kjent som kakektin, er et protein som produseres naturlig i fagocytter eller makrofager i menneskekroppen og andre pattedyr. Det er et veldig viktig cytokin som deltar både i normale fysiologiske prosesser og i en rekke kroppspatologiske prosesser.

Oppdagelsen stammer fra litt over 100 år siden, da W. Coley brukte rå bakterieekstrakter for å behandle svulster hos forskjellige pasienter og fant at disse ekstraktene hadde evnen til å indusere nekrose av disse svulstene, samtidig som de utløste en systemisk inflammatorisk reaksjon hos pasienter.

Musekreft nekrose faktor alfa (Kilde: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)

Den viktigste "pro-inflammatoriske" stimulatoren som ble aktivert av bakterieekstraktene som ble brukt av Coley, ble identifisert i 1975, da det ble påvist at en proteinfaktor i serumet til behandlede pasienter forårsaket tumorlys, hvorfra navnet som identifiserer denne gruppen av proteiner (TNF-α).

Cirka 10 år senere, i 1984, ble genet for "tumor nekrose faktor" isolert og karakterisert, og på samme dato ble et annet lignende protein isolert og renset i T-lymfocytter, som ble kalt "T alfa lymfotoxin" ( TLα), som senere ble omdøpt til TNF-ß-faktor.

For tiden er det definert en rekke proteiner som ligner på TNF opprinnelig beskrevet, som utgjør TNF-familien av proteiner (tumor nekrose-faktortype) og som inkluderer proteinene TNF-a, TNF-ß, CD40-liganden (CD40L ), Fas-liganden (FasL) og mange andre.

Struktur

På gennivå

Genet som koder for TNF-a-proteinet finnes på kromosom 6 (kromosom 17 i gnagere), og det som koder for TNF-a-proteinet går foran det forrige i begge tilfeller (mennesker og gnagere). Disse to genene finnes i en enkelt kopi og er omtrent 3 kb store.

Med tanke på det faktum at sekvensen som tilsvarer promoterregionen til TNF-a-genet har flere bindingssteder for en transkripsjonsfaktor kjent som "kjernefaktor kappa B" (NF-κB), anser mange forfattere at dens uttrykk er avhengig av dette faktor.

Promotorregionen til TNF-p-genet har derimot en bindingssekvens for et annet protein kjent som "High Mobility Group 1" (HMG-1).

På proteinnivå

To former for tumor nekrose faktor-alfa er blitt beskrevet, en som er membranbundet (mTNF-α) og den andre som alltid er løselig (sTNF-α). Tumor nekrose faktor beta eksisterer derimot bare i en løselig form (sTNF-β).

Hos mennesker består membranformen av TNF-a av et polypeptid av drøyt 150 aminosyrerester, som er knyttet til en "leder" -sekvens på 76 ytterligere aminosyrer. Den har en tilsynelatende molekylvekt på omtrent 26 kDa.

Translokasjonen av dette proteinet til membranen skjer under syntese, og denne formen blir "konvertert" til den oppløselige formen (17 kDa) av et enzym kjent som "det TNF-a konverterende enzymet", som er i stand til å transformere mTNF-α til sTNF -α.

Virkningsmekanismen

Proteiner som tilhører gruppen av tumor nekrose faktor (TNF) utøver sine funksjoner hovedsakelig takket være deres tilknytning til spesifikke reseptorer i cellene i menneskekroppen og andre dyr.

Det er to typer reseptorer for TNF-proteiner på plasmamembranene til de fleste celler i kroppen, med unntak av erytrocytter: type I-reseptorer (TNFR-55) og type II-reseptorer (TNFR-75).

Begge typer reseptorer deler en strukturell homologi med hensyn til det ekstracellulære bindingssetet for TNF-proteiner og binder også til disse med en ekvivalent affinitet. De skiller seg da i de intracellulære signalveiene som de aktiveres når ligand-reseptorbindingsprosessen har skjedd.

Celledød eller overlevelse formidlet av TNF proteiner. Den apoptotiske traseen vises på venstre side av grafen og "overlevelses" -veien til høyre (Kilde: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) via Wikimedia Commons )

Ligand-reseptor-interaksjonen av TNF med noen av dens reseptorer fremmer bindingen av tre reseptorer til en løselig TNF-a-trimer (reseptortrimerisering), og denne interaksjonen utløser cellulære svar selv når bare 10% av reseptorene er opptatt .

Kryss i type I mottakere

Ligand-reseptorbinding med type I-reseptorer fungerer som en "rekrutteringsplattform" for andre signalproteiner til de cytosoliske domenene til reseptorene (den indre delen). Blant disse proteinene er den første som "ankommer" proteinet TRADD eller protein med dødsdomene assosiert med TNFR-1-reseptoren (TNFR-1-assosiert dødsdomeneprotein).

TNFR1 signalvei. De stiplete grå linjene representerer flere trinn.

Deretter rekrutteres ytterligere tre formidlere: det reseptorinteraktive protein 1 (RIP1), det Fas-assosierte dødsdomeneproteinet (FADD) og faktor 2 assosiert med TNF-reseptoren (TRAF2, TNF-reseptorassosiert faktor 2).

Type II reseptorer

Når TNF binder seg til type II-reseptorer, resulterer dette i direkte rekruttering av TRAF2-proteinet, som igjen rekrutterer TRAF1-proteinet. Disse proteinene aktiverer MAPK-proteinveiene (Mitogen-aktiverte proteinkinase), som er veldig viktige med tanke på intracellulær signalering i eukaryoter.

Mange av signalveiene som aktiveres etter binding av TNF-faktorer til deres reseptorer er også relatert til aktivering av spesifikke transkripsjonsfaktorer, som utløser vanlige responser som er blitt beskrevet som biologiske "effekter" av TNF-proteiner. .

Funksjon

TNF-a-proteinet produseres hovedsakelig av makrofager i immunsystemet, mens TNF-ß-proteinet er produsert av T-lymfocytter, men det har vist seg at andre celler i kroppen også produserer disse faktorene, selv om det i mindre grad er.

Tumornekrosefaktor har blitt studert mye for sine implikasjoner i normale fysiologiske prosesser, så vel som i akutte og kroniske inflammatoriske patologiske prosesser, ved autoimmune sykdommer og i inflammatoriske prosesser relatert til forskjellige typer kreft.

Disse proteinene er assosiert med raskt vekttap hos pasienter med akutte bakterieinfeksjoner, kreft og septisk "sjokk."

Tre forskjellige biologiske aktiviteter er beskrevet for tumor nekrose faktor:

- cytotoksisitet mot tumorceller

- undertrykkelse av adipocyt lipoprotein lipase (LPL) og

- reduksjon av hvilepotensialet til membranen til myocytter (muskelceller).

Membranformen av TNF-a fremmer cytotoksisitet og har blitt implisert i paracrinaktivitetene til TNF i visse vev.

Når en stimulus som et bakterielt endotoksin oppfattes, spaltes denne formen proteolytisk til et kortere polypeptid (17 kDa), som kan assosiere ikke-kovalent med tre andre like polypeptider og danne en bjelleformet trimer som tilsvarer den kortere formen. aktiv TNF i serum og andre kroppsvæsker.

Blant deres biologiske funksjoner kan TNF-proteiner også bidra til aktivering og migrering av lymfocytter og leukocytter, samt fremme cellers spredning, differensiering og apoptose.

hemmere

Mange behandlende leger foreskriver TNF-proteininhibitorer til pasienter med autoimmune sykdommer (anti-TNF-terapi). Disse stoffene inkluderer: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab og certolizumab pegol.

Den vanligste bruksformen er ved subkutane injeksjoner i lår eller mage, og til og med direkte venøs infusjon blir praktisert. Til tross for hvor mye noen av disse stoffene kan hjelpe visse pasienter, er det noen bivirkninger forbundet med bruken av dem, inkludert økt risiko for infeksjoner som tuberkulose eller andre soppinfeksjoner.

Ikke-farmakologiske "naturlige" hemmere

Noen "kuttede" fragmenter av membranreseptorene til TNF-proteiner (type I og type II) har også blitt kjent som TNF-bindende proteiner (TNF-BPs, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) er blitt påvist i urinen fra pasienter som lider av kreft, aids eller sepsis.

I noen tilfeller hemmer eller nøytraliser disse fragmentene aktiviteten til TNF-proteiner, siden de forhindrer ligand-reseptor-interaksjon.

Andre "naturlige" hemmere av TNF-proteiner er blitt påvist i noen planteprodukter avledet fra gurkemeie og granateple, selv om det fortsatt gjøres studier på dette.

referanser

1. Baud, V., & Karin, M. (2001). Signal transduksjon av tumor nekrose faktor og dets pårørende. Trender i cellebiologi, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Faktor nekrose svulst. Kreftbrev, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). TNF-biologi, patogene mekanismer og nye terapeutiske strategier. Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Tumor nekrose faktor hemmere - kunnskapstilstand. Arkiver for medisinsk vitenskap: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Tumornekrosefaktor: En pleiotropisk cytokin og terapeutisk mål. Årlig gjennomgang av medisin, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Struktur og funksjon av tumor nekrose faktor (TNF) ved celleoverflaten. I Håndbok for cellesignalisering (s. 265-275). Academic Press.