Den hyperammonemia er akutt eller kronisk økning av ammoniumion (NH4 +) og ammoniakk (NH3) i blodet. Det er en veldig farlig ervervet eller medfødt metabolsk forstyrrelse som kan føre til hjerneskade og død av pasienten.
Ammoniakk er et nitrogenholdig stoff, et giftig produkt som genereres i katabolismen (ødeleggelse) av proteiner, og som elimineres med den tidligere omdannelsen til urea, som er mindre giftig og elimineres i urinen gjennom nyren.
Struktur av ammoniumionet (Kilde: Leyo / Public domain via Wikimedia Commons)
For dannelse av urea involverer den metabolske banen sekvensiell deltakelse av en serie enzymer, noen i mitokondriene og andre i cytosol eller cytoplasma i leverceller. Prosessen kalles "ureasyklus" eller "Krebs-Henseleit-syklus".
Svikt i noen av enzymene som er involvert i ureasyklus resulterer i økning eller akkumulering av ammoniakk i blodet, og følgelig genererer de toksiske effekter produsert av ammoniakk eller ammoniakk, så som hepatisk encefalopati. Videre kan leversvikt påvirke ureasyklusen og forårsake hyperammonemi.
Under normale forhold reguleres hastigheten på ammoniakkproduksjon og fjerning tett, slik at ammoniumnivåene er veldig lave og er under giftige områder. Svært små mengder ammoniakk i blodet er potensielt giftige for hjernen.
Symptomer på hyperammonemi
Symptomene relatert til hyperammonemi består av oppkast, diaré, generell ubehag, nektelse av å konsumere protein, tap av matlyst (anoreksi), døsighet, slapphet, språkforstyrrelser, humørsvingninger, periodisk ataksi, mental retardasjon og i akutte tilfeller alvorlig koma og død.
Denne symptomatologien er uavhengig av opprinnelsen til hyperammonemi. Nyfødte med disse problemene med medfødt opprinnelse kan være normale ved fødselen, men symptomene vises noen dager etter å ha inntatt mat rik på protein (morsmelk).
Nyfødte ønsker ikke å spise, kaste opp, har tyngdeput og slapphet som raskt utvikler seg til et dypt koma. Hos eldre barn manifesterer akutt hyperammonemi seg med oppkast, anoreksi og nevrologiske lidelser som irritabilitet, agitasjon, mental forvirring og ataksi.
Disse kliniske manifestasjonene kan variere med perioder med slapphet og døsighet til de utvikler seg til koma og, hvis de ikke blir behandlet, kan forårsake anfall og død.
Fører til
Årsakene til hyperammonemi skyldes en svikt i ureametabolismen, så ureasyklusen må være kjent for å forstå de patofysiologiske mekanismene som genererer hyperammonemi.
Ureasyklusen krever sekvensiell aktivering av en serie enzymer. Fem enzymer deltar i denne prosessen: karbomoylfosfat-syntetase, ornitintranskarbamoylase, argininosuccinatsyntetase, argininosynthetase og arginase.
- Syntese av urea
Initiering av urea-syntese krever ammoniakk (NH3), karbondioksid (CO2) levert av bikarbonat og ATP (adenosintrifosfat).
Opprinnelsen til ammoniakk stammer fra nitrogenet av aminosyrer nedbrutt ved transaminasjon og ved oksidativ deaminering. De to første reaksjonene av ureasyntese forekommer i mitokondriene i leverceller, de tre andre forekommer i cytoplasma.
-CO2 + NH3 + ATP + N-acetylglutamat, ved virkning av enzymet karbamoylfosfat-syntetase, danner karbamoylfosfat
-Karbamoylfosfat + L-ornitin, ved virkning av enzymet ornitintranskarbamylase, danner L-citrulline
-L-citrulline i cytoplasma, ved virkning av argininosuccinatsyntetase og med L-aspartat som substrat, danner argininosuccinat.
-Aggininosuccinat, på grunn av virkningen av argininosynthetase, frigjør fumarat og produserer L-arginin.
-L-arginin, sammen med et vannmolekyl og ved virkning av arginase, frigjør et urea-molekyl og produserer L-ornitin, som vil være tilgjengelig for å gå inn i den andre reaksjonen av syklusen i mitokondriene.
Den glutaminsyntetase er et enzym festet ammoniakk som glutamin . Siden vevene kontinuerlig produserer ammoniakk, fjernes den raskt av leveren, som omdanner den til glutamat, deretter til glutamin og deretter til urea.
Ethvert underskudd i noen av enzymer som er involvert i ureasyklus vil forårsake en retrograd akkumulering av de manglende reaksjonssubstratene og en følgelig akkumulering av ammoniakk.
Tarmbakterier produserer også ammoniakk, og dette går over i blodomløpet og derfra til leveren, der den går inn i ureasyklusen.
Hos pasienter med levercirrhose kan det dannes visse anastomoser i portalsystemet, som lar en del av ammoniakk fra fordøyelsessystemet passere direkte i den generelle sirkulasjonen uten først å gå gjennom leveren, og er en av årsakene til hyperammonemi i tillegg til svikt lever.
typer
Fordi ureasyntese konverterer giftig ammoniakk til urea, fører defekter i ureasyntese til hyperammonemi og ammoniakkforgiftning. Disse forgiftningene er mer alvorlige når feilen oppstår i de to første trinnene av urinstoffskiftet.
Hyperammonemier er klassifisert i flere typer i henhold til tilsvarende enzymsvikt. Disse typer hyperammonemier kalles medfødt eller arvelig. I tillegg er det hyperammonemier som er gruppert som "sekundær", der en annen patologi er i stand til å endre metabolismen til urea.
De primære eller medfødte er:
- Type I : på grunn av mangel på cabamoylfosfat-syntetase I
- Type II : på grunn av ornitintranskarbamoylasemangel. Det er en arvelig lidelse knyttet til X-kromosomet som er ledsaget av høye nivåer av glutamin i blod, cerebrospinalvæske og urin.
- Citrullinemia : en recessiv arvelig sykdom på grunn av manglende aktivitet av argininosuccinatsyntetase.
- Argininosuccinic aciduria : det arves på en recessiv måte og er preget av en økning av argininosuccinat i blod, cerebrospinalvæske og urin. Det er en mangel på argininosuccinase. Sykdommen har et sent utbrudd etter to år og forårsaker død i tidlig alder.
- Hyperargininemia : preget av lave nivåer av erytrocyt argininase og akkumulering av arginin i blod og cerebrospinalvæske.
Sekundære hyperammonemier skyldes hovedsakelig leversvikt som bremser eller reduserer urinstoffskifte, så ammoniakk akkumuleres og hyperammonemi oppstår.
behandlinger
Akutt hyperammonemi må behandles omgående for å redusere ammoniakknivået og forhindre hjerneskade. Kalorier, tilstrekkelig væske og minimale, men tilstrekkelige mengder av aminosyrer må tilveiebringes for å unngå ødeleggelse av endogene proteiner.
Den tilføres intravenøst med elektrolytter, væsker og lipider som kilder til kalorier og minimale mengder fortrinnsvis essensielle aminosyrer. Ved å forbedre den generelle tilstanden til pasienten litt, kan det gis fôring med nasogastrisk rør, spesielt hos spedbarn.
Ettersom ammoniakk ikke lett elimineres av nyrene, er målet med behandlingen å generere forbindelser som har høy renal clearance (clearance). Natriumbenzoat eller fenylacetat kan administreres for å danne disse konjugerte forbindelser som elimineres av nyrene.
I noen tilfeller fremmer bruk av arginin dannelse av urea, forutsatt at pasienten ikke har arginasemangel. Arginine forsyner ureasyklusen med ornitin og N-acetylglutamat.
Pasientene bør da være i dietter med begrenset proteininntak, som bør leveres i små porsjoner.
referanser
- Behrman, R., Kliegman, R., & Arwin, A. (2009). Nelson Textbook of Pediatrics 16 utg. W.
- Carrillo Esper, R., Iriondo, MFN, & García, RS (2008). Ammonium og hyperammonemia. Det er klinisk betydning. Medica Sur, 15 (3), 209-213.
- Fauci, AS, Kasper, DL, Hauser, SL, Jameson, JL, & Loscalzo, J. (2012). Harrisons prinsipper for indremedisin (Vol. 2012). DL Longo (red.). New York: Mcgraw-hill
- Mathews, CK, Van Holde, KE, & Ahern, KG (2000). Biokjemi, red. San Francisco: BenjaminlCummings.
- McCance, KL, & Huether, SE (2018). Patofysiologi-ebok: det biologiske grunnlaget for sykdom hos voksne og barn. Elsevier Health Sciences.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA, & Rodwell, VW (2014). Harpers illustrerte biokjemi. McGraw-Hill.