p53 er et apoptosepromotorprotein som fungerer som en sensor for cellulær stress som respons på hyperproliferative signaler, DNA-skade, hypoksi, telomerforkortelse og andre.
Genet ble opprinnelig beskrevet som en onkogen, relatert til forskjellige typer kreft. Det er nå kjent at det har tumorundertrykkingsevne, men at det også er viktig for celleoverlevelse, inkludert kreftceller.
Struktur av p53-proteinet (Kilde: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Den har evnen til å stoppe cellesyklusen, slik at cellen kan justere seg og overleve patologisk skade, eller i tilfelle av irreversibel skade, kan den utløse cellemord ved apoptose eller "senescence" som stopper celledelingen.
P53-proteinet kan regulere en rekke cellulære prosesser på en positiv eller negativ måte, og opprettholde homeostase under standardbetingelser.
Katalogisert som en transkripsjonsfaktor virker p53 ved å regulere transkripsjonen av genet som koder for syklinavhengig kinase p21, ansvarlig for å regulere inntreden i cellesyklusen.
Under normale forhold har celler et lavt nivå av p53, siden dette, før de blir aktivert, interagerer med MDM2-proteinet, som fungerer som ubikitinligase, og markerer det for nedbrytning i proteasomer.
Generelt fører stress forårsaket av DNA-skade til økt fosforylering av p53, noe som reduserer bindingen av MDM2-proteinet. Dette fører til en økning i konsentrasjonen av p53, som gjør at den kan fungere som en transkripsjonsfaktor.
P53 binder seg til DNA for å utøve sin funksjon som en transkripsjonsfaktor, som hemmer eller fremmer transkripsjon av gener. Alle DNA-steder som proteinet binder seg til er lokalisert i 5'-regionen av konsensus-sekvensene.
Struktur
Strukturen til p53-proteinet kan deles inn i tre regioner:
(1) En aminoterminal, som har det transkripsjonelle aktiveringsområdet; Der er 4 av de 6 kjente fosforyleringsstedene for proteinregulering.
(2) En sentral region, som inneholder blokker med svært konserverte sekvenser der de fleste av de onkogene mutasjonene er lokalisert.
Denne regionen er nødvendig for den spesifikke bindingen av p53 til DNA-sekvenser, og det har blitt observert at det også er bindingssteder for metallioner, som ser ut til å opprettholde de konformasjonsarrangementer av proteinet.
(3) En karboksylterminal, som inneholder oligomeriserings- og kjernelokaliseringssekvenser; to andre fosforyleringssteder ligger i denne enden. Denne regionen er blitt beskrevet av forskere som den mest komplekse av p53.
Karboksylenden av p53 inneholder et område som negativt regulerer den spesifikke bindingsevnen til p53 til DNA.
Innenfor p53-proteinet er det fem domener som er bevart fra amfibier til primater; en lokalisert ved aminoterminalenden og de andre fire i det sentrale området.
Egenskaper
To mulige funksjoner er identifisert for p53-proteinet; den første for å fremme celledifferensiering og den andre som et genetisk kontrollpunkt for arrestasjonen av cellesyklusen som svar på skaden forårsaket av DNA.
P53-proteinet induserer i B-lymfocytter differensiering fra tidlige til avanserte stadier, det deltar i arrangementet av det viktigste histokompatibilitetskomplekset.
p53 finnes ved høye nivåer i testikulære seminiferøse tubuli, spesielt i de cellene i pachytene-stadiet av meiose, på hvilket tidspunkt celletranskripsjonen stopper.
I oocyttene og de tidlige embryoene til Xenopus Iaevis er det også høye konsentrasjoner av proteinet p53, noe som antyder at det kan spille en avgjørende rolle i den tidlige utviklingen av embryoer.
Eksperimenter utført med genmodifiserte mus, som p53-proteingenet ble slettet for, indikerer at dets uttrykk ikke er essensielt for de tidlige stadiene av embryogenese, men at det har en viktig rolle i murineutviklingen.
P53 aktiveres av DNA-skader forårsaket av høy bestråling med UV-lys, ioniserende stråling, med mitomycin C, etoposid, ved innføring av DNA-restriksjonsenzymer i cellekjerner, og til og med ved DNA-transfeksjon in situ.
Cellular syklus
Hvis DNA-skader ikke blir reparert før replikativ syntese eller mitose, kan spredning av mutagene lesjoner oppstå. p53 spiller en grunnleggende rolle som en skadedetektor i genomet og vergen av G1-fasen i cellesyklusen.
P53-proteinet styrer fremgangen til cellesyklusen hovedsakelig ved å aktivere 3 gener: AT, p53 og GADD45. Disse er en del av en signaloverføringsvei som forårsaker cellesyklusstopp etter DNA-skade.
P53-proteinet stimulerer også transkripsjon av p21-genet, som binder til og hemmer G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk og cyclin D-komplekser, noe som resulterer i hypofosforylering av pRb (retinoblastomprotein ) og dermed arrestasjonen av cellesyklusen.
P53-proteinet deltar i induksjon av p21Waf1-transkripsjon, noe som resulterer i cellesyklusstopp i G1. Det kan også bidra til G2-syklusstans, ved å indusere transkripsjon av GADD45, p21, 14-3-3 og ved å undertrykke transkripsjon av cyclin B.
De biokjemiske traséene som er involvert i arrestasjonen av G2-fasen i cellesyklusen, er regulert av CdC2, som har fire transkripsjonsmål: p53, GADD45, p21 og 14-3-3.
Inntreden i mitose er også regulert av p53, siden dette proteinet negativt regulerer ekspresjonen av cyclin B1-genet og Cdc2-genet. Forening av begge deler er nødvendig for inntreden i mitose, antas at dette skjer for å sikre at celler ikke slipper ut fra den første blokkeringen.
En annen p53-avhengig mekanisme er bindingen mellom p21 og det prolifererende cellekjerne-antigenet (PCNA), dette er den viktigste komplementære underenheten til replikativ DNA-polymerase, som er nødvendig for DNA-syntese og reparasjon.
Sykdommer
P53-proteinet er blant annet blitt klassifisert som "verge for genomet", "dødsstjerne", "god politimann, dårlig politimann", "akrobat av tumorigenese" siden det har viktige funksjoner både i patologier og kreft. .
Kreftceller er vanligvis forstyrret og deres overlevelse og spredning avhenger av endringer i traséer kontrollert av p53.
De vanligste endringene observert i humane svulster ligger i det DNA-bindende domenet til p53, som avbryter dens evne til å fungere som en transkripsjonsfaktor.
Molekylære og immunhistokjemiske analyser av brystkreftpasienter har vist en avvikende akkumulering av p53-proteinet i cytoplasma av tumorceller, langt fra dets normale beliggenhet (kjerne), som ser ut til å indikere en form for funksjonell / konformasjonsinaktivering av svulsten. protein.
Unormal akkumulering av det p53-proteinregulerende MDM2-proteinet sees i de fleste svulster, spesielt sarkomer.
Det virale proteinet E6 uttrykt av HPV binder seg spesifikt til p53-proteinet og induserer dets nedbrytning.
For forskere er p53-proteinet fortsatt et paradigme, siden de fleste punktmutasjoner fører til syntese av et stabilt, men "inaktivt" protein i kjernen til tumorceller.
Li-Fraumeni syndrom
Som nevnt spiller p53-proteinet en avgjørende rolle i utviklingen av flere kreftklasser, og familier av pasienter med Li-Fraumeni-syndrom er disponert for mange av dem.
Li-Fraumeni syndrom ble først beskrevet i 1969. Det er en arvelig genetisk tilstand hvis underliggende mekanisme har å gjøre med forskjellige kimplante mutasjoner i p53-genet, som til slutt fører til forskjellige typer kreft hos mennesker.
Opprinnelig antas disse mutasjonene å være ansvarlige for beinsvulster og bløtvevssarkomer, så vel som premenopausalt brystkarsinom, hjernesvulster, neo-kortikale karsinomer og leukemier; alt hos pasienter i forskjellige aldre, fra ungdommer til voksne.
For tiden har mange studier vist at disse mutasjonene også er årsaken til melanomer, mage- og lungesvulster, bukspyttkjertelkarsinomer, blant andre.
referanser
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradokset til p53: Hva, hvordan og hvorfor? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1–15.
- Chen, J. (2016). Cell-Cycle Arrest and Apoptotic Function of p53 in Tumor Initiation and Progression. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1–16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 Years of p53 Research (1. utg.). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Wild-type p53 er en cellesyklus-kontrollpunkt determinant etter bestråling. Natl. Acad. Sci., 89 (August), 7491–7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). Samspillet mellom epigenetiske forandringer og p53-proteinet i stamceller. Genes & Development, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). P53-banen. Journal of Pathology, 187, 112–126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53-tumorundertrykkende protein: møtegjennomgang. Genes & Development, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Germline TP53-mutasjoner og Li-Fraumeni-syndrom. Human Mutation, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Beskyttelse mot tumorvekst utover effekter på cellesyklus og apoptose. Kreftforskning, 75 (23), 5001–5007.