MUSKARINRESEPTORER: STRUKTUR, TYPER OG DERES FUNKSJONER, ANTAGONISTER - BIOLOGI - 2025

De muskarine reseptorene er molekyler som medierer virkningene av acetylkolin (ACh) og er lokalisert i den postsynaptiske membranen i synapser hvor nevrotransmitteren frigjøres; navnet kommer fra sin følsomhet for muskarine alkaloid produsert av Amanita muscaria soppen.

I sentralnervesystemet er det flere nevronale samlinger hvis aksoner frigjør acetylkolin. Noen av dem havner i selve hjernen, mens de fleste utgjør motorveiene for skjelettmuskulatur eller effektorveiene i det autonome nervesystemet for kjertlene og hjerte- og glatte muskler.

Acetylkolin-neuroreceptoren under synapse og dens respektive reseptorer på den postsynaptiske membranen (Kilde: bruker: Pancrat via Wikimedia Commons)

Acetylkolin frigjort ved de nevromuskulære kryssene i skjelettmuskulaturen aktiverer kolinerge reseptorer kalt nikotinika, på grunn av deres følsomhet for alkaloid nikotin, som også finnes i ganglioniske synapser i det autonome nervesystemet (ANS).

De postganglioniske nevronene i den parasympatiske delingen av dette systemet utøver sine funksjoner ved å frigjøre acetylkolin, som virker på de muskarine kolinerge reseptorene som befinner seg på effektorcellemembranene, og induserer elektriske modifikasjoner i dem på grunn av permeabilitetsendringer i ionekanalene.

Kjemisk struktur av nevrotransmitteren acetylcholine (Kilde: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

Struktur

Muskarinreseptorer tilhører familien av metabotropiske reseptorer, en betegnelse som betegner reseptorene som ikke er riktige ionekanaler, men snarere proteinstrukturer som, når de aktiveres, utløser intracellulære metabolske prosesser som endrer aktiviteten til de sanne kanalene.

Begrepet brukes for å skille dem fra ionotropiske reseptorer, som er sanne ioniske kanaler som åpnes eller lukkes ved direkte virkning av nevrotransmitteren, som tilfellet er for de nikotiniske reseptorene som allerede er nevnt i de nevromuskulære platene i skjelettmuskulaturen.

Innenfor de metabotrope reseptorene er muskarinreseptorer inkludert i gruppen kjent som G-proteinkoblede reseptorer, fordi avhengig av deres type, blir virkningen deres formidlet av noen varianter av nevnte protein, slik som Gi, en hemmer av adenyl cyclase, og Gq eller G11 som aktiver fosfolipase C (PLC).

Muskarinreseptorer er lange integrerte membranproteiner; De har syv transmembrane segmenter sammensatt av alfa-helikser, som sekvensielt krysser membranlipid-dobbeltlaget. Innenfor på den cytoplasmatiske siden assosierer de seg med det tilsvarende G-proteinet som transduserer ligand-reseptorinteraksjonen.

Typer muskariniske reseptorer og deres funksjoner

Minst 5 typer muskarinreseptorer er blitt identifisert og er utpekt ved å bruke bokstaven M etterfulgt av et tall, nemlig: M1, M2, M3, M4 og M5.

M1-, M3- og M5-reseptorene danner M1-familien og er preget av deres assosiasjon med Gq- eller G11-proteiner, mens M2- og M4-reseptorene er fra M2-familien og er assosiert med Gi-proteinet.

- M1 mottakere

De finnes hovedsakelig i sentralnervesystemet, i de eksokrine kjertlene og i ganglia i det autonome nervesystemet. De er koblet til protein Gq, som aktiverer enzymet fosfolipase C, som konverterer fosfatidylinositol (PIP2) til inositoltrifosfat (IP3), som frigjør intracellulær Ca ++, og diacylglycerol (DAG), som aktiverer proteinkinase C.

- M2 mottakere

De finnes hovedsakelig i hjertet, hovedsakelig i cellene i sinoatrial node, som de virker ved å redusere utslippsfrekvensen, som beskrevet nedenfor.

Hjerteautomatisme

M2-reseptorene er blitt studert i større dybde på nivået av sinoatrial (SA) noden i hjertet, et sted der automatisiteten som periodisk gir de rytmiske eksitasjonene som er ansvarlig for hjertemekanisk aktivitet, vanligvis manifesteres.

Cellene i sinoatrial node, etter hvert handlingspotensial (AP) som utløser en hjertesystole (sammentrekning), repolariserer og går tilbake til nivået på omtrent -70 mV. Men spenningen forblir ikke ved den verdien, men gjennomgår progressiv depolarisering til et terskelnivå som utløser et nytt handlingspotensial.

Denne progressive depolarisasjonen skyldes spontane endringer i ionestrømmer (I) som inkluderer: reduksjon av K + -utgang (IK1), utseendet til en inngangsstrøm på Na + (If) og deretter en inngang av Ca ++ (ICaT), inntil den når terskelen og en annen Ca ++ strøm (ICaL) utløses, ansvarlig for handlingspotensialet.

Hvis K + (IK1) -utgangen er veldig lav og Na + (If) og Ca ++ (ICaT) inngangsstrømmene er høye, skjer depolarisering raskere, handlingspotensialet og sammentrekningen skjer tidligere, og frekvensen hjerterytmen er høyere. Motstridende endringer i disse strømningene senker frekvensen.

Metabotropiske forandringer indusert av noradrenalin (sympatisk) og acetylkolin (parasympatisk) kan endre disse strømningene. CAMP aktiverer direkte Hvis kanaler, proteinkinase A (PKA) fosforylerer og aktiverer Ca ++ -kanaler av ICaT, og γ-gruppen av Gi-protein aktiverer K + -utgang.

Muskarin handling M2

Når acetylkolin frigjøres av de postganglioniske endene av hjertevagale (parasympatiske) fibre binder seg til M2 muskarinreseptorene i cellene i sinoatrial node, bytter ai-underenheten av Gi-proteinet sitt BNP for GTP og separerer, og frigjør blokken. βγ.

Αi-underenheten hemmer adenyl syklase og reduserer cAMP-produksjonen, noe som reduserer aktiviteten til If- og PKA-kanalene. Dette siste faktum reduserer fosforylering og aktivitet av Ca ++ -kanalene for ICaT; resultatet er en reduksjon i depolariserende strømmer.

Gruppen dannet av βγ-underenhetene til Gi-proteinet aktiverer en ytre K + -strøm (IKACh) som har en tendens til å motvirke inngangene til Na + og Ca ++ og senker depolarisasjonshastigheten.

Det samlede resultatet er en reduksjon i den spontane depolarisasjonshellingen og en reduksjon i hjerterytmen.

- M3 mottakere

Muskarinisk M3-reseptor skjematisk (Kilde: Takuma-sa via Wikimedia Commons)

De kan finnes i glatt muskel (fordøyelsessystemet, blære, blodkar, bronkier), i noen eksokrine kjertler og i sentralnervesystemet.

De er også koblet til Gq-protein, og kan på lungenivå forårsake bronkokonstriksjon, mens de virker på det vaskulære endotelet, frigjør de nitrogenoksid (NO) og forårsaker vasodilatasjon.

- M4 og M5 mottakere

Disse reseptorene er mindre karakterisert og studert enn de forrige. Dens tilstedeværelse i sentralnervesystemet og i noen perifere vev er rapportert, men funksjonene er ikke tydelig etablert.

antagonister

Den universelle antagonisten for disse reseptorene er atropin, en alkaloid utvunnet fra planten Atropa belladonna, som binder til dem med høy affinitet, som representerer et kriterium for å skille dem fra nikotinreseptorer som er ufølsomme for dette molekylet.

Det er et stort antall andre antagoniststoffer som binder seg til forskjellige typer muskarinreseptorer med forskjellige tilhørigheter. Kombinasjonen av forskjellige tilknytningsverdier for noen av dem har tjent nøyaktig for inkludering av disse reseptorene i en eller annen av kategoriene beskrevet.

En delvis liste over andre antagonister vil omfatte: pirenzepin, metokramin, 4-DAMP, himbazin, AF-DX 384, tripitramin, darifenacin, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 og MT7; giftstoffer sistnevnte inneholdt i giftstoffene i henholdsvis den grønne og svarte mambaen.

M1-reseptorer har for eksempel en høy følsomhet for pirenzepin; M2 av tryptramin, metoktrramin og himbazin; M3s med 4-DAMP; M4 er nært beslektet med MT3-toksinet og også til himbacin; M5ene ligner veldig på M3-ene, men med hensyn til dem er de mindre relatert av AQ RA 741.

referanser

1. Ganong WF: Neurotransmitters and Neuromodulator, in: Review of Medical Physiology, 25. utg. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. González JC: Rollen av muskarinreseptorer i modulasjonen av GABAergisk transmisjon i hippocampus. Minne for å kvalifisere for doktorgraden. Det autonome universitetet i Madrid. 2013.
3. Guyton AC, Hall JE: Rythmical excitation of the Heart, i: Textbook of Medical Physiology, 13. ed; AC Guyton, JE Hall (red.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, i: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. utg; RF Schmidt et al (red.). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, i: Physiologie, 6. utg; R Klinke et al (red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modulation of Synaptic Transmission: Second Messengers, In: Principles of Neural Science, 5. utg; E Kandel et al (red.). New York, McGraw-Hill, 2013.