SUCCINAT DEHYDROGENASE: STRUKTUR, FUNKSJON, REGULERING, SYKDOMMER - BIOLOGI - 2025

S uccinato dehydrogenase ( SDH ), også kjent som kompleks II i elektrontransportkjeden, er et mitokondrielt proteinkompleks med enzymatisk aktivitet som fungerer både Krebs-syklus og elektrontransportkjeden (cellulær respirasjon).

Det er et enzym som er til stede i alle aerobe celler. I eukaryoter er det et kompleks nært forbundet med den indre mitokondrielle membranen, mens det i prokaryoter finnes i plasmamembranen.

Generelt skjema for mitokondriell suksinat dehydrogenase-kompleks (Kilde: Meg selv, basert på Fvasconcellos-vektorisering. / Public domain, via Wikimedia Commons)

Sukkinatdehydrogenase-komplekset, oppdaget rundt 1910 og først renset i 1954 av Singer og Kearney, har blitt grundig studert av flere grunner:

- fungerer både i Krebs-syklusen (sitronsyresyklus eller trikarboksylsyresyklus) og i elektrontransportkjeden (katalyserer oksidasjonen av suksinat til fumarat)

- dens aktivitet er regulert av forskjellige aktivatorer og hemmere og

- er et kompleks assosiert med: jern som ikke er bundet til en hemmegruppe, labilt svovel og flavinadenininukleotider (FAD)

Det er kodet av kjernegenomet, og det er bevist at mutasjoner i de fire genene som koder for hver av dens underenheter (A, B, C og D) resulterer i forskjellige kliniske bilder, det vil si at de kan være ganske negative fra synspunktet av menneskers fysiske integritet.

Struktur

Suksinatdehydrogenase-enzymkomplekset består av fire underenheter (heterotetramer) som er kodet av kjernegenomet, noe som gjør det til det eneste oksidative fosforyleringskomplekset i elektrontransportkjeden som ikke har noen underenheter som er kodet av mitokondrielt genom.

Videre er dette komplekset det eneste som ikke pumper protoner gjennom den indre mitokondrielle membranen under dens katalytiske virkning.

I følge studier utført på basis av enzymatisk kompleks av svine hjerteceller, består succinatdehydrogenase-komplekset av:

- et hydrofilt " hode " som strekker seg fra den indre mitokondrielle membranen inn i mitokondriell matrise og

- en hydrofob " hale " som er innebygd i den indre mitokondrielle membranen og som har et lite segment som rager ut i det løselige intermembranområdet til mitokondrion

Struktur av succinatdehydrogenase-komplekset (Kilde: Zephyris på det engelskspråklige Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) via Wikimedia Commons)

Struktur av den hydrofile delen

Det hydrofile hodet er sammensatt av SdhA (70 kDa) og SdhB (27 kDa) underenheter (Sdh1 og Sdh2 i gjær), og dette utgjør det katalytiske sentrum av komplekset.

SdhA- og SdhB-underenhetene inneholder redoks-kofaktorer som deltar i overføringen av elektroner mot ubikinon (koenzym Q10, et molekyl som transporterer elektroner mellom luftveiskompleksene I, II og III).

SdhA-underenheten har en kofaktor FAD (et koenzym som deltar i oksidasjonsreduksjonsreaksjoner) som er kovalent festet til dens struktur, rett ved bindingsstedet for suksinat (enzymets hovedsubstrat).

SdhB-underenheten har 3 jern-svovel (Fe-S) sentre som medierer overføring av elektroner til ubiquinon. Et av sentrene, 2Fe-2S, ligger nær FAD-stedet til SdhA-underenheten og de andre (4Fe-4S og 3Fe-4S) ligger i tilknytning til den første.

Spesielt indikerer strukturelle studier at SdhB-underenheten danner grensesnittet mellom det hydrofile katalytiske domenet og membranens "anker" (hydrofobe) domene til komplekset.

Struktur av den hydrofobe delen

Membrandomenet til komplekset består som sagt av SdhC (15 kDa) og SdhD (12-13 kDa) underenheter (Sdh3 og Sdh4 i gjær), som er integrerte membranproteiner som hver er dannet av 3 transmembrane helikser. .

Dette domenet inneholder en heme b-del festet ved grensesnittet mellom SdhC- og SdhD-underenhetene, der hver gir en av de to histidinligander som holder dem sammen.

To bindingssteder for ubikinon er blitt påvist i dette enzymet: det ene med høy affinitet og det andre med lav affinitet.

Stedet med høy affinitet, kjent som Qp (p for proksimalt), vender mot mitokondriell matriks og består av spesifikke aminosyrerester lokalisert i SdhB, SdhC og SdhD-underenhetene.

Lokaliteten med lav affinitet, også kalt Qd (d for distal), er i den delen av den indre mitokondrielle membranen der komplekset settes inn, nærmere intermembranområdet, det vil si lenger fra organellmatrisen.

Som en helhet har det totale komplekset en molekylvekt nær 200 kDa og det ble bestemt å ha et forhold på 4,2-5,0 nanomol flavin for hvert milligram protein og 2-4 g jern for hver mol flavin.

Funksjon

Det enzymatiske komplekset suksinatdehydrogenase spiller en viktig rolle i mitokondriene, ettersom den ikke bare deltar i Krebs-syklusen (der den deltar i nedbrytningen av acetyl-CoA), men er også en del av luftveiene som er essensielle for energiproduksjon. i form av ATP.

Det er med andre ord et nøkkelenzym for middels metabolisme og aerob ATP-produksjon.

- Det er ansvarlig for oksidasjon av suksinat til fumarat i sitronsyresyklusen

- Tilfører kompleks III i elektrontransportkjeden med elektroner stammet fra oksidasjon av suksinat, noe som bidrar til å redusere oksygen og danne vann

- Elektrontransport genererer en elektrokjemisk gradient over den indre mitokondrielle membranen, som favoriserer ATP-syntese

Alternativt kan elektroner brukes til å redusere molekyler fra en ubiquinonbasseng, og produsere de reduserende ekvivalenter som er nødvendige for å redusere superoksydanioner som stammer fra den samme respirasjonskjeden eller som kommer fra eksogene kilder.

Succinate Dehydrogenase Complex (Kilde: Johnhfst / Public domain, via Wikimedia Commons)

Hvordan virker det?

A-underenheten til komplekset (den som er kovalent bundet til koenzymet FAD) binder seg til underlagene, fumarat og succinat, så vel som til deres fysiologiske regulatorer, oksaloacetat (konkurrerende hemmer) og ATP.

ATP fortrenger bindingen mellom oksaloacetat og SDH-komplekset, og deretter overføres elektronene som blir "ført" fra succinat til SdhA-underenheten til jern- og svovelatomgruppene som er til stede i SdhB-underenheten ved hjelp av koenzym FAD.

Fra B-underenheten når disse elektronene heme b-stedene til SdhC og SdhD-underenhetene, hvorfra de blir "levert" til kinon-koenzymer gjennom sine kinonbindingsseter.

Elektronstrømmen fra succinat gjennom disse transportørene og til den endelige akseptoren, som er oksygen, kobles til syntesen av 1,5 ATP-molekyler for hvert elektronpar gjennom fosforylering koblet til respirasjonskjeden.

Enzymdefekter

Det er rapportert at mutasjoner i genet som koder for A-underenheten av succinatdehydrogenase-komplekset forårsaker encefalopatier under spedbarnsalderen, mens mutasjoner i genene som koder for B-, C- og D-underenhetene har blitt assosiert med tumordannelse.

Regulering

Aktiviteten til succinatdehydrogenase-komplekset kan reguleres ved post-translasjonelle modifikasjoner som fosforylering og acetylering , selv om inhibering av det aktive setet også kan forekomme.

Acetylering av noen lysinrester kan redusere aktiviteten til dette enzymet, og denne prosessen utføres av et deacetylaseenzym kjent som SIRT3; fosforylering har samme effekt på enzymet.

I tillegg til disse modifikasjonene er SDH-komplekset også regulert av mellomproduktene i Krebs-syklusen, spesielt oksaloacetat og succinat . Oksaloacetat er en kraftig hemmer, mens suksinat favoriserer dissosiasjon av oksaloacetat, og fungerer som en aktivator.

Suksinat dehydrogenase mangel

Succinat dehydrogenase mangel er en abnormalitet eller forstyrrelse i den mitokondrielle respirasjonskjeden. Denne mangelen er forårsaket av mutasjoner i SDHA (eller SDHAF1), SDHB, SDHC og SDHD gener.

Ulike undersøkelser har vist homozygote og heterozygote mutasjoner i disse genene, spesielt SDHA. Mutasjoner i disse genene forårsaker aminosyresubstitusjoner i proteinet (i noen av SDHA-, B-, C- eller D-underenhetene), eller koder på annen måte unormalt korte proteiner.

Følgelig fører aminosyresubstitusjoner og unormalt korte proteinkodinger til forstyrrelser eller endringer i SDH-enzymet, som forårsaker en svikt i mitokondriens optimale kapasitet til å produsere energi. Dette er hva forskere kaller en mitokondriell luftveisforstyrrelse.

Denne lidelsen kan uttrykkes fenotypisk hos mennesker på mange måter. De mest kjente er: mangel eller mangel på språkutvikling, spastisk quadriplegia, ufrivillige muskelsammentrekninger (dystoni), muskelsvakhet og kardiomyopatier, blant andre relaterte problemer.

Noen pasienter med succinatdehydrogenase-mangel kan utvikle Leighs sykdom eller Kearns-saire syndrom.

Hvordan oppdages dehydrogen-succinatmangel?

Visse studier antyder bruk av kvalitative histokjemiske tester og analyser, så vel som kvantitative, enzymatiske biokjemiske analyser av respirasjonskjeden. Andre på sin side foreslår fullstendig amplifisering ved hjelp av polymerasekjedereaksjon (PCR) av eksonene til underenhetene som er undersøkt og deretter den respektive sekvensering.

Trikarboksylsyresyklus (Krebs syklus). Tatt og redigert fra: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (oversatt til spansk av Alejandro Porto).

Beslektede sykdommer

Det er et stort antall fenotype uttrykk produsert av forstyrrelser i mitokondriell respirasjonskjede på grunn av mangel på suksinatdehydrogenase. Når det gjelder syndromer eller sykdommer, diskuteres imidlertid følgende.

Leigh syndrom

Det er en progressiv nevrologisk sykdom, assosiert med mutasjoner i kjernegenomet (i dette tilfellet succinatdehydrogenase), som påvirker pyruvat-dehydrogenase-komplekset opp til den oksidative fosforyleringsveien.

Symptomer vises før den enkeltes første alder, men i atypiske tilfeller har de første symptomene blitt observert i ungdomsårene.

Blant de hyppigst observerte symptomene er: hypotoni med tap av kefalisk kontroll, ufrivillige bevegelser, tilbakevendende oppkast, luftveisproblemer, manglende evne til å bevege øyeeplet, pyramidale og ekstrapyramidale tegn blant andre. Anfall er ikke veldig vanlig.

Det er mulig at sykdommen kan oppdages ved prenatal diagnoser. Det er ingen kjent kur eller spesifikk behandling, men noen spesialister foreslår behandlinger med visse vitaminer eller kofaktorer.

Gastrointestinal stromal tumor (GIST)

Vanligvis kalt GIST, er det en type svulst i mage-tarmkanalen, som vanligvis utvikler seg i områder som mage eller tynntarm. Årsaken til disse antas å skyldes en viss gruppe høyt spesialiserte celler kalt ICC-celler eller mellomliggende celler fra Cajal.

Andre hensyn til årsaken til GIST er mutasjoner i visse typer gener, som ifølge noen forfattere forårsaker 90% av svulster. De involverte genene er: KIT, PDGFRA, succinat dehydrogenase (SDH) gener - mangelfulle.

Succinate dehydrogenase (SDH) - mangelfull, forekommer hovedsakelig hos unge kvinner, produserer svulster i magen og metastaserer relativt ofte til lymfeknuter. En liten prosentandel forekommer hos barn, og i de fleste tilfeller skyldes det mangelen på uttrykk for SDHB-underenheten.

Kearns-Sayre syndrom

Det er blitt bestemt at noen pasienter med succinatdehydrogenase-mangler kan manifestere Kearns-Sayre syndrom. Denne sykdommen er relatert til mitokondrie lidelser, og er preget av fravær av bevegelse av øyeeplene.

Andre funksjoner ved denne sykdommen er retinitis pigmentosa, døvhet, kardiomyopati og forstyrrelser i sentralnervesystemet. Disse symptomene blir vanligvis sett før pasienten fyller 20 år. Det er ingen kjent prenatal diagnose for denne tilstanden.

Det er heller ingen kjent kur mot denne sykdommen. Behandling er lindrende, det vil si at den bare fungerer for å redusere effekten av sykdommen, ikke kurere den. På den annen side, selv om det avhenger av antall berørte organer og legehjelp mottatt, er forventet levealder relativt normalt.

referanser

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Pattedyrsuksinatdehydrogenase. I Methods in enzymology (Vol. 53, s. 466-483). Academic Press.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Suksinat dehydrogenase mangel hos mennesker. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Succinat dehydrogenase og fumaratreduktase fra Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., & Davis, KA (1971). Suksinat dehydrogenase. I. Rensing, molekylære egenskaper og understruktur. Biokjemi, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS, & Rutberg, LARS (1981). Succinate dehydrogenase - en sammenlignende gjennomgang. Mikrobiologiske anmeldelser, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Lehninger-prinsippene for biokjemi. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Succinat dehydrogenase - montering, regulering og rolle i menneskers sykdom. Mitochondrion, 10 (4), 393-401.